Genetische und pharmakologische Einflüsse auf dopaminerge Hirnprozesse bei schizophrenen Patienten und Gesunden: drei fMRT-Studien

Abstract

Die dopaminerge Dysfunktion ist ein zentrales Konzept in Pathogenesemodellen der Schizophrenie. Hierbei werden Störungen des Belohnungssystems und Beeinträchtigungen der präfrontalen Kognition als Erklärung für Positiv-, Negativ- und kognitive Symptome herangezogen. Gegenstand der vorliegenden Publikationsdissertation waren krankheitsbedingte Veränderungen sowie pharmakologische und genetische Modulationen dieser beiden Netzwerke. Mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) wurden schizophrene Patienten und gesunde Kontrollen untersucht. Ferner wurde der Val158Met-Polymorphismus der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) bestimmt, welcher an interindividuelle Unterschiede im Dopaminabbau geknüpft ist. Es zeigte sich, dass die Verarbeitung von Belohnung mit dem Genotyp interagierte und bei schizophrenen Patienten gestört war. Außerdem ging bei schizophrenen Patienten die Umstellung von konventionellen Antipsychotika auf Olanzapin mit veränderten Aktivierungen im Präfrontalkortex während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe einher. Die vorliegenden Arbeiten bestätigen eine Dysfunktion des dopaminergen Belohnungssystems und der präfrontalen Kognition in der Schizophrenie und zeigen, dass Faktoren, die mit dem Dopaminhaushalt interagieren, dabei in signifikanter Weise die Informationsverarbeitung im Gehirn beeinflussen.

Dopaminergic dysfunction is a central concept in pathogenetic models of schizophrenia. Disturbances of the reward system and impairments of prefrontal cognition serve as explanatory framework for positive, negative and cognitive symptoms. The subject of the present dissertation were disease-related alterations and pharmacological and genetic modulations of these two networks. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI) schizophrenic patients and healthy controls were examined. In addition, the val158met-polymorphism of the catechol-O-methyltransferase (COMT) was analysed, which is associated to interindividual differences in dopamine breakdown. It was shown that reward processing interacted with genotype and was disturbed in schizophrenic patients. Furthermore, switching schizophrenic patients from conventional antipsychotics to olanzapine was accompanied by changes of prefrontal activations during a working memory task. The present findings confirm a dysfunction of the dopaminergic reward system and of prefrontal cognition in schizophrenia and show, that factors that interact with dopamine metabolism influence information processing in the brain in a significant manner.