Das Antithrombin (III) - Referenzwerterstellung für das Kindesalter: Bedeutung für die DIC 1992 versus 2007

Abstract

Antithrombin (III)-Referenzwerte im Kindesalter In der vorliegenden Arbeit werden Referenzwerte für die Antithrombin-Aktivität im Kindesalter vorgestellt. Dazu wurden die Daten von insgesamt 1228 Kindern zwischen der Geburt und einem Alter von 16 Jahren ausgewertet. Die Antithrombin-Aktivitäten steigen im ersten Lebensmonat von knapp 64 % in der ersten auf knapp 74 % in der vierten Lebenswoche. Dieser Anstieg setzt sich in den folgenden Monaten fort, bis mit etwa fünf Monaten Erwachsenenwerte erreicht sind. Danach steigen die Werte weiter an und erreichen am Ende des ersten Lebensjahres mit ca. 110 % ein Maximum. Im weiteren Kindesalter sinken die AT-Aktivitäten dann ganz langsam ab, erreichen aber erst nach dem 15. Lebensjahr das Erwachsenen­niveau. Ein Vergleich mit der Literatur zeigt, dass bisher noch keine Daten an ausreichend großen Probandenzahlen kontinuierlich von der Neugeborenenperiode über das ganze erste Lebensjahr und die folgenden Jahre zusammengestellt wurden, mit deren Hilfe aussagekräftige Referenzwerte für das ganze Kindesalter und vor allem für das gesamte erste Lebensjahr angegeben werden konnten. Bedeutung des Antithrombin (III) für die DIC – 1992 versus 2007 Viele bis 1992 veröffentlichte Arbeiten befassten sich mit der Antithrombin-Substitution bei Patienten mit DIC. Der erwartete Nutzen für die in der Regel schwerkranken Patienten deutete sich an, jedoch fehlten größere prospektive placebokontrollierte Studien, die diese Erwartung untermauern konnten. In den 90er Jahren folgten dann einige solcher Studien, durch die zwar belegt werden konnte, dass die Patienten in bestimmten Bereichen von einer AT-Substitution profitierten; die erhoffte signifikante Senkung der Mortalität bei den mit Antithrombin behandelten Patienten ließ sich mit ihrer Hilfe aber auch nicht nachweisen. Es wurde vermutet, dass dies an der jeweils relativ geringen Probandenzahl gelegen haben könnte. Die von 1997 bis 2001 durchgeführte KyberSept-Studie, eine große internationale Multicenter-Studie an über 2300 Patienten mit Sepsis, konnte diese Erwartung jedoch auch nicht bestätigen. Nach Abschluss dieser Studie ist man also in Bezug auf Empfehlungen zur Antithrombin-Substitution bei erworbenem AT-Mangel im Grunde nicht weiter als im Jahre 1992. Der Vergleich meiner 1992 und erneut 2007 durchgeführten Umfrage an deutschen Kinderkliniken zur Therapie der DIC mit oder ohne Antithrombin-Substitution bestätigt das Fehlen einer einheitlichen Vorgehensweise. Der Anteil der Befragten, die bei manifester DIC immer Antithrombin geben würden, ging nach Ablauf von 15 Jahren (und nach Veröffentlichung der KyberSept-Studie) deutlich zurück, aber fast die Hälfte der Befragten wollte sich nicht festlegen und gelegentlich doch mit Antithrombin behandeln. Keine einzige der möglichen Antithrombin-Heparin- Kombinationen wurde 2007 von allen Befragten ausgeschlossen, auch dies zeigt die weiterhin bestehende therapeutische Unsicherheit. So müssen die Ergebnisse weiterer sorgfältig durchgeführter prospektiver Studien abgewartet werden, bis wissenschaftlich begründete Therapierichtlinien im Sinne einer evidenzbasierten Medizin die Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung erleichtern.

Antithrombin (III) reference values in childhood In this work, reference values for Antithrombin activity in childhood are presented. For this purpose the data of a total number of 1228 children from time of birth to age 16 were evaluated. In the first month of life the Antithrombin-activity increases from about 64 % in the first to about 74 % in the fourth week. This increase continues in the following months until adult values are reached at an age of about 5 months. In the following months, the values exceed those of healthy adults and reach a maximum of about 110 % by the end of the first year of life. In the following years of childhood, Antithrombin-activity decreases very slowly but adult level is not reached before the age of 15. Literature research shows that a sufficient number of Antithrombin values needed to create sound reference values for the entire duration of childhood and especially the first year of life has not yet been collected. Relevance of Antithrombin (III) for DIC – 1992 versus 2007 Several studies published before 1992 deal with Antithrombin substitution in patients with DIC. Although there were hints suggesting a benefit, prospective randomized placebo-controlled trials with a sound study technology and enough patients enrolled to substantiate this expectation cannot be found in literature. In the last decade of the 20th century, a number of such trials were performed which suggested once more that there was benefit of an Antithrombin substitution in some respect; yet again the expected statistically significant decrease in mortality could not be proved. This might have been due to the relatively small number of patients enrolled in each of these studies. However, even a large international phase 3 clinical trial (KyberSept trial) of high-dose Antithrombin-substitution in sepsis which enrolled more than 2300 adult patients (performed 1997-2001) also failed to confirm this expectation. After completion of this multicenter phase 3 trial the recommendations regarding Antithrombin-substitution in acquired AT deficiency seem to be as little evidence based as in 1992. By comparing two inquiries I carried through at German children’s hospitals 1992 and again 2007 concerning therapeutic regimens in DIC, this lack of standard guidelines was confirmed. During this period of 15 years, the percentage of pediatricians who would always give Antithrombin in overt DIC clearly decreased, but nearly half of all did not tie themselves down in 2007 and would substitute AT occasionally. None of the AT-Heparin-combinations available was excluded by any of the pediatricians interviewed in 2007, thus showing the great amount of therapeutic uncertainty. It is – at least theoretically – evident that Antithrombin substitution in the treatment of DIC as a complication of severe diseases and especially sepsis is useful and beneficial. However, more sound prospective trials with exactly defined inclusion criteria and study results are needed to transfer this theoretically and pathophysiologically logical expectation to a treatment recommendation which might then find its place in guidelines according to evidence based medicine.