In der hier entstandenen Studie wird erstmals die Evidenz des Adaptermoleküls TRIF als ein essentieller kardioprotektiver Effektor des TLR-Systems in der CVB3-induzierten Myokarditis anhand eines experimentellen Mausmodells wissenschaftlich belegt. Zugleich wird eine neue Bedeutung des TLR-Systems für die virale Myokarditis sichtbar gemacht. Im Rahmen der erforderlichen Experimente wurden TRIF-/- Mäuse und WT-Mäuse verwendet und durch eine CVB3-Infektion dem gut etablierten experimentellen Mausmodell der viralen Myokarditis zugeführt. Sieben Tage nach der CVB3-Infektion, in der virämischen Phase der Myokarditis, wurde die linksventrikuläre Pumpfunktion charakterisiert und das Herzgewebe mittels immunhistologischer und molekularbiologischer Verfahren tiefergehend untersucht. Im Anschluss hieran wurde das Überleben nach CVB3-Infektion und IFN-ß Substitution der unterschiedlichen Tiergruppen nähergehend beleuchtet. Von allen in die Studie eingegliederten Tieren wurde die Herzfunktion mittels der Konduktanz- Kathetertechnik bestimmt, und es wurde eine signifikant verschlechterte systolische und globale linksventrikuläre Pumpfunktion in der Tiergruppe der TRIF-/- CVB3 Mäusen im Vergleich zu den WT-CVB3 Mäusen festgestellt. Die Ergebnisse der immunhistologischen und molekularbiologischen Untersuchungen liegen im Abgleich zu den WT-CVB3 Mäusen eine signifikant erhöhte kardiale Inflammation in den TRIF-/- CVB3 Mäusen erkennen. Weiterhin wurde in der Gruppe der induzierten TRIF-/-Mäuse ein erhöhter Gehalt infiltrativer Immunzellen (Makrophagen, T- und B-Lymphozyten, zytotoxischen T-Zellen) im myokardialen Gewebe aufgefunden. Überdies war eine gesteigerte Expression pro- inflammatorischer Zytokine und auch erhöhte Expressionen der Zelladhäsionsmoleküle wie VCAM und ICAM nach CVB3- Infektion in TRIF-/- Mäusen verglichen mit den WT-CVB3 Mäusen zu verifizieren. Schließlich konnten eine erhöhte Viruslast, eine gleichbleibende spezifsche Rezeptorfunktion und signifikant gesteigerte Apoptoseraten und in TRIF-/- CVB3 Mäusen im Vergleich zu WTCVB3 Mäusen nach CVB3-Infektion verzeichnet werden. In summa lässt sich aus den von uns erhobenen Daten ableiten, dass eine TRIF-Defizienz zu einer deutlichen Exazerbation der viralen Myokarditis einschließlich des Verlust der kardialen Viruskontrolle einhergehend mit der Entwicklung einer LV-Dysfunktion und einer schwerwiegenden myokardialen Schädigung führt. Darüber hinaus führt eine TRIF-Defizienz zur erhöhten Induktion der Mortalitätsrate nach CVB3-Infektion, die maßgeblich durch eine insuffiziente kardiale IFN-ß Antwort induziert wurde. Die vorliegende Studie analysiert und beschreibt auf der Grundlage breit angelegter Untersuchungsreihen im Mausmodell erstmalig und eingehend die Evidenz von TRIF als einen essentiellen kardioprotektiven TLR- Effektor im Krankheitsbild der viralen Myokarditis und indiziert eine neuartige Relevanz des TLR-Systems hinsichtlich dieser myokardialen Erkrankung.
In summary, the current study shows that TRIF is essential in virus control of CVB3 in the heart. Loss of TRIF leads to exacerbation of viral replication, severe heart failure, and mortality in viral myocarditis. This work suggest that early impaired IFN-β response may contrubute to the consequences of TRIF deficiency seen in CVB3-induced murine myocarditis. To our knowledge, the present study provides the first evidence for TRIF as an essential cardioprotective TLR adaptor in viral myocarditis and anticipates a novel role for the TLR system concerning this disease.
