Characteristics and treatment of patients with G3 gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms

Abstract

Introduction: The WHO classification of 2010 defines neuroendocrine carcinoma (NEC) G3 as poorly differentiated neuroendocrine neoplasm (NEN) with a proliferation rate exceeding 20%. The subgroup of NEC account for 10-20% of the rare disease of neuroendocrine neoplasms and usually show a poor prognosis. Based on WHO classification NEC G3 are only classified by its grading. However, there is evidence of well differentiated neuroendocrine tumors with a proliferation rate exceeding twenty percent. This subgroup of well differentiated neuroendocrine tumors with a G3 grading (NET G3) is not defined by the WHO classification so far. The aim of this retrospective, multicentric study was the assessment and characterization of NEN G3 and the differentiation of NET G3 and NEC with regard to biological behavior, prognosis and response to treatment. Methods: Eight European centers specialized in NET assessed clinical and pathological features of NET G3 and NEC. Finally, 204 patients were analyzed (37 NET G3 and 167 NEC). Results: Median age was 64 (21-89) years. Tumor origin included pancreas (32%) and colon-rectum (27%). Median Ki-67 index was 70% and was significantly lower in NET G3 compared to NEC (30% vs. 80%, P<0.001). Median overall survival (OS) for all patients was 23 (95% CI: 18–28) months and proofed to be significantly higher in NET G3 (99 vs 17 months; HR=8.3; P<0.001) compared to NEC. Platinum- etoposide first line chemotherapy was administered in 68% (n=113) of NEC and 32% (n=12) NET G3 patients. In NEC disease control rate and progression free survival (PFS) after first line therapy was significantly higher compared to NET G3 (P<0.05). In contrast overall survival was significantly prolonged in NET G3 (P=0.003). Conclusions: Within G3 neuroendocrine neoplasms a subgroup of well differentiated neuroendocrine tumors exists, that is not taken into account by the actual WHO classification. This study observed significant differences between NET G3 and NEC regarding proliferation rate and prognosis. NET G3 seem to show limited response to first line treatment with Platinum- etoposide. At the participating NET centers NET G3 were mainly treated with alternative treatment modalities that are routinely used in NET G2. The subgroup of NET G3 should be considered by the WHO classification due to its divergent clinical behavior. Standard treatment of NET G3 remains unclear and needs to be elucidated in prospective comparative trials.

Einführung: Nach der WHO Klassifikation von 2010 werden gastroenteropankreatische neuroendokrine Karzinome (NEC) G3 als schlecht differenzierte neuroendokrine Neoplasien (NENs) mit einer Wachstumsfraktion von über 20% definiert. Die Subgruppe der NEC macht lediglich 10-20% der ohnehin seltenen neuroendokrinen Neoplasien aus und zeigen eine schlechte Prognose. Basierend auf der WHO Klassifikation werden NEC G3 lediglich durch das Grading klassifiziert. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch gut differenzierte neuroendokrine Tumore eine Proliferationsrate von über 20% aufweisen können. Die Subgruppe gut differenzierter neuroendokriner Tumore mit einer G3 Wachstumsfraktion (NET G3) ist bisher durch die WHO Klassifikation nicht definiert. Das Ziel dieser retrospektiven, multizentrischen Studie war die Erfassung und Charakterisierung der NEN G3 sowie der Vergleich von NET G3 und NEC bezüglich des biologischen Verhaltens, der Prognose und des Therapieansprechens. Methodik: In acht europäischen spezialisierten NET - Zentren erfolgte die Erfassung klinischer und pathologischer Charakteristika von NET G3 und NEC. Es wurden 204 Patienten untersucht (37 NET G3 und 167 NEC). Ergebnisse: Das mediane Alter betrug 64 (21-89) Jahre. Der Primarius war überwiegend im Pankreas (32%) und Kolon bzw. Rektum (27%) lokalisiert. Der mediane Ki-67 Index betrug 70% und war bei NET G3 signifikant niedriger als bei NEC (30% vs. 80%, P<0,001). Das mediane Gesamtüberleben betrug 23 Monate (95% CI: 18-28) und war bei Patienten mit NET G3 signifikant verlängert (99 vs. 17 Monate; HR=8,3; P<0,001) im Vergleich zu NEC. Achtundsechzig Prozent (N=113) der Patienten mit NEC und 32% (N=12) der Patienten mit NET G3 erhielten eine Erstlinien-Chemotherapie mit Platin/Etoposid. Bei Patienten mit NEC war das progressionsfreie Überleben und die Rate von Tumorstabilisierung bzw. Remission nach Erstlinientherapie im Vergleich zu NET G3 deutlich erhöht (P<0,05). Währenddessen war das Gesamtüberleben bei NET G3 signifikant verlängert (P=0,003). Schlussfolgerung: Innerhalb der NEN G3 gibt es eine Subgruppe gut differenzierter neuroendokriner Tumore, die in der aktuellen WHO Klassifikation nicht berücksichtigt werden. Diese Studie zeigt signifikante Unterschiede zwischen NET G3 und NEC bezüglich der Wachstumsfraktion und der Prognose. Es gibt zudem Hinweise, dass NET G3 ein schlechteres Ansprechen auf die standardisierte Erstlinientherapie mit Cisplatin/Etoposid zeigen. An den hier beteiligten zertifizierten NET-Zentren erhielten Patienten mit NET G3 überwiegend alternative Therapiemodalitäten, welche zur Behandlung von NET G2 eingesetzt werden. Die Subgruppe der NET G3 sollte aufgrund des unterschiedlichen biologischen Verhaltens in der WHO Klassifikation berücksichtigt werden. Die Standardtherapie der NET G3 ist unklar und muss in weiteren prospektiven komparativen Studien untersucht werden.