Evaluation of biopolymers and novel pelletization processes for oral dosage forms

Abstract

The first part of this study was to achieve pH-independent release of a weakly basic drug from tablets based on the natural occurring polymer sodium alginate. Weakly basic drugs show higher solubility at low pH, which often results in faster drug release at lower pH. Alginates exhibit better solubility at higher pH, and are therefore able to compensate the poor solubility of weakly basic drugs at high pH. Three approaches to overcoming the pH-dependent solubility of the weakly basic model drug verapamil hydrochloride were investigated. Firstly, matrix tablets were prepared by direct compression of drug substance with different types of sodium alginate only. Secondly, pH modifiers were added to the drug/alginate matrix systems. Thirdly, three-layer tablets consisting of an inner pH modifier layer and outer drug/sodium alginate layers were prepared. pH-independent drug release was already achieved from matrix tablets consisting of selected alginates and drug substance only. This approach was successful when using alginates showing rapid hydration and erosion at higher pH. The approach failed for alginates with less pronounced erosion at high pH. The addition of fumaric acid to drug/alginate based matrix tablets reduced the microenvironmetal pH within the tablets, thereby increasing the solubility of the weakly basic drug. Therefore, pH-independent drug release was achieved regardless of the type of alginate used. Drug release from three-layer tablets remained pH-dependent. The main aim in the second phase of this study was to develop a simple, one step pelletization method. The process of pelletization by extrusion/spheronization is widely used in the pharmaceutical industry. However, the extrusion/spheronization process involves several steps using different pieces of equipment. The high shear granulation method was chosen to achieve the goal of creating pellets in a simple one-step process, although this process is normally used to produce granules. Sodium alginate, carrageenan and microcrystalline cellulose (MCC) were evaluated as pelletization aids to produce immediate release pellets by the high shear granulation process. By optimizing the process parameters in this process, pellets with a low aspect ratio, a high yield and good mechanical properties were produced when MCC was used as the only pelletization aid in the pellet, and MCC was also used in combination with sodium alginate. The particle properties of these pellets were comparable to the properties of pellets produced by the more common extrusion/spheronization process. However, pellets containing only MCC were characterized by a lack of disintegration, resulting in very low drug release rates of the weakly basic drug vardenafil hydrochloride at pH 6.8. This was demonstrated by the fact that only 20 % of the drug had been released after 20 minutes at pH 6.8. In contrast to pellets containing MCC, pellets composed of alginate or carrageenan in combination with MCC showed rapid rates of disintegration and drug release in higher pH environments. Approximately 80 % of the weakly basic drug vardenafil hydrochloride had been released after 20 minutes at pH 6.8 when alginate and carrageenan combinations with MCC were employed. In the third part of this study, two approaches to achieving sustained drug release from pellets manufactured by high shear granulation were studied. The first approach was based on the creation of a diffusion layer by film coating which in turn prolonged the rate of drug release, while the second approach focused on producing an extended release matrix pellet formulation. The first approach was successful in creating an extended release formulation for the weakly basic drug verapamil hydrochloride when the aqueous polyvinyl acetate dispersion Kollicoat SR 30 D was used at a coating level of 20 % (w/w calculated with reference to the total pellet mass) and under optimized curing conditions (1 d, 60 °C). Since the pellet core contained sodium alginate, which exhibits inverse solubility compared to the weakly basic drug verapamil hydrochloride, the sodium alginate was able to compensate the pH-dependent solubility of verapamil hydrochloride. Consequently, the resulting release profile was found to be pH-independent. The second approach demonstrated that ethyl cellulose might be an interesting polymer for creating extended release matrix pellets.

Ziel des ersten Themenbereiches war es, eine Retardarzneiform herzustellen, die ein pH-unabhängiges Freisetzungsprofil für schwach basische Arzneistoffe aufweist. Schwach basische Arzneistoffe oder dessen Salze zeigen eine pH- abhängige Löslichkeit. Die resultierende Freisetzung aus konventionellen Matrixtabletten nimmt mit zunehmendem pH-Milieu des Magen-Darm-Traktes ab. Natriumalginate sind besser löslich bei höheren pH-Werten. Aus diesem Grund können sie die schlechtere Löslichkeit schwach basischer Arzneistoffe bei höheren pH-Werten kompensieren. Von 3 durchgeführten Ansätzen zur Erreichung einer pH-unabhängigen Wirkstofffreisetzung von schwach basischen Wirkstoffen aus Alginat Matrixtabletten waren zwei erfolgreich. Davon führte der eine Ansatz zu einer pH-unabhängigen Arzneistofffreisetzung aus Matrixtabletten, die den Arzneistoff und einen bestimmten Alginattyp enthielten. Das bei diesem Ansatz verwendete Alginat wies eine gute Hydratisierung sowie eine hohe Erodierbarkeit bei höheren pH-Werten auf. Bei dem anderen Ansatz wurde auch eine pH-unabhängige Arzneistofffreisetzung für Matrixtabletten erreicht, die alle in dieser Studie untersuchten Alginat-Typen enthalten konnten, wobei jedoch die pH-modifizierende Substanz Fumarsäure zugesetzt werden musste. Der Zusatz von Fumarsäure führte zu einer Reduzierung des Mikro pH-Wertes im Inneren der Tablette, wodurch die Löslichkeit des Arzneistoffes erhöht wurde. Der dritte Ansatz bestand in der Entwicklung einer Manteltablette mit einem inneren Fumarsäurekern und einer äußeren Schicht aus Arzneistoff und Alginat. Dieser Ansatz führte jedoch nicht zu einer pH-unabhängigen Wirkstofffreisetzung. Der zweite Themenbereich dieser Arbeit basierte auf der Herstellung von schnell freisetztenden Alginat-Matrix-Pellets mittels High Shear Granulierung. Ein Standard Prozess in der Industrie zur Herstellung von Pellets ist die Extrusion/Sphäronisation, welche jedoch mehrere Equipmentteile benötigt und somit einen mehrstufigen Prozess darstellt. Um das Ziel eines schnellen simplen einstufigen Prozesses zu erreichen, wurde der High Shear Granulier Prozess ausgewählt. Drei verschiedene Polymere, nämlich Alginat, Carrageenan und MCC, wurden eingesetzt, um eine schnell freisetzende Pelletformulierung für einen schwach basischen Arzneistoff auch bei höheren pH-Werten zu entwickeln. Bei Verwendung von MCC sowie der Kombination von MCC mit Natriumalginat als Matrixbildner gelang es Pellets mittels High Shear Granulierung herzustellen, die durch ein geringes Aspect Ratio und gute Pellethärten gekennzeichnet sind. Diese Pellets weisen vergleichbare Partikeleigenschaften (Aspect Ratio, Pellet Härte und Ausbeute) zu den Pellets auf, die durch das Standard Verfahren Extrusion/Shäronisation hergestellt wurden. Allerdings setzten Pellets, die nur MCC als Matrixbildner enthielten, den schwach basischen Arzneistoff Vardenafil Hydrochlorid bei pH 6,8 sehr langsam frei, so dass lediglich 20 % über einen Zeitraum von 20 min freigesetzt wurden. Eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffes Vardenafil Hydrochlorid aus den Pellets bei höheren pH-Werten, erfolgte nur dann, wenn diese MCC in Kombination mit Alginat oder Carrageenan enthielten. Um die Arzneistofffreisetzung aus schnell freisetzenden Kernpellets, die mittels High-Shear-Granulierung hergestellt wurden, über mehrere Stunden zu retardieren, wurden zwei verschiedene Ansätze entwickelt. Der erste Ansatz basierte auf einem Polymer-Coating der Kernpellets, wohingegen der zweite Ansatz in der Entwicklung einer verzögert freisetzenden Matrix- Pelletformulierung bestand. Durch einen wässrigen Polyvinylacetatüberzug (Kollicoat SR 30 D) von 20 % (w/w bezogen auf die Pelletkern-Gesamtmasse) gelang es, die Freisetzung von Verapamil Hydrochlorid aus den schnell freisetzenden Kernpellets, die mittels High-Shear-Granulierung hergestellt wurden, über mehrere Stunden zu retardieren. Um eine Änderung der Wirkstofffreisetzung während der Lagerung zu verhindern, wurden die Kernpellets nach dem Überziehen mit Kollicoat SR 30 D für 1 Tag bei einer Temperatur von 60 °C thermisch nachbehandelt. Das resultierende Freisetzungsprofil des schwach basischen Arzneistoffes Verapamil Hydrochlorid war während der gesamten Freisetzung pH-unabhängig. Die Begründung liegt darin, dass die Kernpellets Natriumalginat enthalten, welches eine umgekehrte Löslichkeit zu Verapamil Hydrochlorid besitzt und somit die pH-abhängige Löslichkeit des Arzneistoffes kompensieren kann. Die Herstellung von Matrixpellets durch den Zusatz von schlechtlöslichen Polymeren wie Ethlycellulose als eine weitere Möglichkeit, die Freisetzung von Verapamil Hydrochlorid aus den Kernpellets zu verzögern, ist ein viel versprechender Ansatz, der in nachfolgenden Studien noch optimiert werden könnte.