dc.contributor.author
Rosenthal, Rita
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:09:39Z
dc.date.available
2010-04-27T07:42:29.947Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8942
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13141
dc.description.abstract
Das Glaukom stellt weltweit die häufigste Erblindungsursache dar. Einer der
Hauptrisikofaktoren für die Pathogenese des Glaukoms ist ein erhöhter
intraokularer Druck (IOD) und die Senkung des IOD ist bisher die einzige
erfolgreiche Therapie bei dieser Erkrankung. Das Trabekelmaschenwerk, durch
das der Hauptteil des Kammerwassers aus dem Auge abfließt, ist über
kontraktile Mechanismen aktiv am Kammerwasserabfluss und damit an der
Regulation des IODs beteiligt. Endothelin-1 liegt im Kammerwasser von
Glaukompatienten in erhöhter Konzentration vor und scheint bei der Entstehung
des Glaukoms beteiligt zu sein. Neben zahlreichen okulären Effekten bewirkt
Endothelin eine Kontraktion des Trabekelmaschenwerks, die zu einem
verringerten Kammerwasserabfluss und damit zur Erhöhung des IOD führt. Somit
sind die Endothelin-induzierten Signalwege, die zur Kontraktion dieses Gewebes
führen, von besonderem Interesse für die Glaukomforschung, da eine Hemmung
dieser Signalwege therapeutisch zur Senkung des IODs genutzt werden kann. Es
wurde gezeigt, dass Endothelin-1 über einen Anstieg der intrazellulären
Kalziumkonzentration und Aktivierung der MLCK und Kalzium-unabhängig unter
Beteiligung des G-Proteins RhoA und der Rho Kinase eine Kontraktion des
Trabekelmaschenwerks induziert. Aus Tierversuchen ist bekannt, dass eine
Hemmung dieser Signalwege eine Senkung des IOD bewirkt. Da diese Signalwege
auch von muskarinergen Agonisten aktiviert werden, wirkt eine solche
Inhibition auf alle parasympathisch innervierten Muskeln im Vorderabschnitt
gleichermaßen, so dass physiologische Parameter wie Akkomodation und
Pupillenweite beeinflusst werden. Ein spezifische Hemmung der Endothelin-
induzierten Kontraktion des Trabekelmaschenwerks wird durch Blockierung des
Endothelin-Rezeptors A erreicht. Eine Blockierung dieses Rezeptors bewirkt in
tierexperimentellen Studien eine Senkung des IODs. Ferner bewirken Agonisten
des Prostaglandin F-Rezeptors, wie PGF2a, Fluoprostenol und Unoprostone, eine
Hemmung der Endothelin-1-induzierten Kontraktion, während die durch
muskarinerge Agonisten ausgelöste Kontraktion unbeeinflusst bleibt. Dieser
Endothelin-Antagonismus ist für die schnelle Drucksenkung der heute verstärkt
in der Glaukomtherapie eingesetzten Prostaglandin-Analoga verantwortlich. Die
Antagonisierung der Endothelin-Effekte auf die Kontraktilität des
Trabekelmaschenwerks stellt somit eine Möglichkeit dar, den
Kammerwasserabfluss zu erhöhen und dadurch den IOD zu senken. Die Endothelin-
abhängigen Signalkaskaden dieses Gewebes stellen somit einen geeigneten
Angriffspunkt für Augeninnendruck-senkende Pharmaka dar.
de
dc.description.abstract
Glaucoma is the most common cause of blindness worldwide. One of the main risk
factors for the pathogenesis of glaucoma is an increased intraocular pressure
(IOP) and lowering of IOP is the only successful therapy for this disease. The
trabecular meshwork, through which the bulk of aqueous humor outflow occurs,
is via contractile mechanisms actively involved in aqueous humor outflow and
thus in regulation of IOP. The concentration of endothelin-1 is increased in
aqueous humor of glaucoma patients and endothelin-1 seems to be involved in
the development of glaucoma. In addition to numerous ocular effects,
endothelin-1 causes contraction of trabecular meshwork, thus leading to
reduced aqueous humor outflow and increased IOP. Thus, the endothelin-induced
signaling pathways leading to contraction of this tissue are of particular
interest for glaucoma research, since inhibition of these pathways can be used
therapeutically to reduce IOP. It was shown that endothelin-1 induces
contraction of trabecular meshwork via an increase in intracellular calcium
and activation of MLCK and also calcium-independent, involving G-protein RhoA
and Rho kinase. From animal studies it is known that inhibition of these
pathways causes lowering of IOP. Since these signaling pathways are also
activated by muscarinic agonists, such inhibition affects all parasympathetic
innervated muscles in the anterior chamber, so that physiological parameters
such as accommodation and pupil size can be influenced. A specific inhibition
of endothelin-induced contraction of trabecular meshwork is achieved by
blocking of endothelin receptor A. It has been shown in animal studies that
blocking of this receptor induced lowering of IOP. Furthermore, prostaglandin
F-receptor agonists, such as PGF2a, fluoprostenol, and unoprostone, caused
inhibition of endothelin-1-induced contraction, whereas contraction induced by
muscarinic agonists is not affected. This endothelin antagonism is responsible
for the rapid reduction of IOP elicited by prostaglandin analogues which have
become first-line therapy in the medical treatment of glaucoma. Thus, the
antagonism of endothelin effects on trabecular meshwork contractility is a way
to increase aqueous humor outflow and to lower IOP. The endothelin-dependent
signaling pathways of this tissue are therefore a suitable target for IOP-
lowering drugs.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
trabecular meshwork
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Antagonisierung der Endothelin-Effekte am Trabekelmaschenwerk als neue
Möglichkeit der Glaukomtherapie
dc.contributor.contact
rita.rosenthal@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Ernst Tamm
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Franz Grehn
dc.date.accepted
2010-04-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000017168-0
dc.title.translated
Endothelin antagonism at trabecular meshwork represents a new possibility in
glaucoma therapy
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000017168
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000007487
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access