Untersuchungen zum Einfluß einer präoperativen Hyperbilirubinämie auf die postoperative Transplantatfunktion bei lebertransplantierten Patienten

Abstract

Die Höhe des Gesamtbilirubins im Serum dient in verschiedenen präoperativen Modellen (z. B. MELD-, CTP-Score) neben anderen laborchemischen Parametern zur Einschätzung der Erkrankungsschwere bei Patienten mit terminaler Leberdysfunktion und wird zur Bestimmung des Indikationszeitpunktes zur Lebertransplantation verwendet. In (tier-) experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die Induktion der Hämoxygenase-1 (HO-1) den Ischämie- Reperfusions-Schaden des Transplantats verminden und das Transplantatüberleben verbessern kann; dem Bilirubin als Produkt der HO-1 kommt bei der Zytoprotektion eine entscheidende Rolle zu. Ziel dieser Arbeit ist die Evaluierung der postoperativen Transplantatfunktion nach Lebertransplantation (LTx) und des klinischen Verlaufs in Abhängigkeit von der präoperativen Bilirubinkonzentration. Hierzu werden in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirugie des Virchow Klinikums Berlin (Universitätsmedizin Berlin Charité) n=818 Patienten ermittelt, die zwischen 1988 und 2004 eine orthotope Lebertransplantation erhielten; darunter n = 162 Patienten mit C2 toxischer Zirrhose, von denen n=50 randomisierte Patienten identifiziert werden. Die Stratifzierung erfolgt in 4 bzw. 2 Bilirubingruppen nach quantitativer Maßgabe des präoperiven Serum Bilirubins. Der postoperative Verlauf wird anhand der initialen Transplantatfunktion, dem Auftreten, Grad und Steroidresistenz von Abstoßungsreaktionen und der Transpalantatüberlebeswahrscheinlichkeit, anhand laborchemischer Parameter sowie der Dauer des intensivstationären- und Krankenhausaufenthalts beurteilt. Der Abfragezeitraum erstreckt sich von Tag 0 bis POD 30 und bis 5 Jahre post transplantationem. Als statistische Methoden werden die Varianzanalyse nach Anova (Signifkanzniveau mit ?=0.05), der Chi-Quadrat Test und die Kaplan-Meier Methode verwendet. Die Untersuchung zeigt für alle Bilirubingruppen unabhänging ihres präoperativen Bilirubinwerts (auch Bilirubinwerte >10 mg/dl) eine gute initiale Transplantatfunktion mit näherungsweise gleichen Verläufen der Transaminasen, identischer Galleproduktion/24 h sowie einem zufriedenstellenden klinischen Verlauf mit gleicher intensivstationärer- und Krankenhausverweildauer (28 Tage). Eine präoperative Hyperbilirubinämie korrelierte mit langsam normalisierenden Bilirubinwerten in den ersten 30 Tagen post transplantationem, jedoch ohne Auswirkungen auf den Langzeitverlauf. Interessanterweise zeigen Patienten mit initial geringem präoperativen Bilirubinwert (? 2.5 mg/dl) im Langzeitverlauf Anzeichen von Cholestase, jedoch ohne Beeinträchtigung der Transplantatüberlebenswahrscheinlichkeit. Obwohl die Bilirubingruppe mit dem höchsten präoperativen Bilirubinwert (>10 mg/dl) 1, 3 und 5 Jahre post transplantationem die geringste Transplantatüberlebenswahrscheinlichkeit aufwies (80 %, 78 % und 74 %) erreichen diese Unterschied keine statistische Signifikanz (p >? nach Anova). Auch bei Auftreten, Grad und Steroidresistenz von Abstoßungsreaktionen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede (p >? nach Anova) zwischen den Bilirubingruppen. Die quantitative Ausprägung einer präoperativen Hyperbilirubinämie konnte in den vorliegenden Untersuchungen nicht als unabhängiger Einflussfaktor auf die initiale Transplantatfunktion bestätigt werden; die Höhe des präoperativen Bilirubinwerts ist per se auch kein prognostischer Marker für den postoperativen Verlauf. Ebenfalls konnte kein protektiver Effekt einer präoperativen Hyperbilirubinämie auf das Transplantat evaluiert werden; die (tier)experimentellen Ergebnissse von Y. Kato, J. Igea und C. Fondevila auf den klinischen Verlauf konnten bei der humanen Lebertransplantation nicht verifiziert werden.

Introduction: the total serum bilirubin level is in many preoperative models (etc MELD-, CTP-Score) a prognostic marker regarding illness severity of patients with end stage liver disease and is used for detection of the optimal timing of a liver transplantation. (animal) experimental studies have shown that the induction of the haemoxygenase-1 (HO-1) in association with bilirubin, is able to reduce the ischemia-reperfusion-damage of the transplanted organ and to improve the survival of the organ. Material and methods: the aim of this study is to evaluate the postoperative organ function and the postoperative clinical outcome in dependence of the preoperative serum bilirubin level. In the Dept of General-, Visceral- and Transplantation Surgery, Virchow Klinikum Berlin, 818 patients underwent an orthotopic liver transplantation from 1988 to 2004, 162 patients with alcohol toxic liver disease, 50 patients in randomised criteria. These groups were classified into 4 respective 2 groups in dependence of their quantitative preoperative bilirubin level. The postoperative outcome was measured on initial organ function, appearance, degree and corticosteroid resistance of organ rejection, probability of organ survival, pathochemical parameters and the duration of ICU and hospital stay. The interrogation period included day 0 until postoperative day 30 and until 5 years after transplantation. Statistic methods: anova test, chi-square test and kaplan-meier method. Results: good initial organ function in all bilirubin groups, approximately equal outcome of liver function test, bile production/24 hours and duration of ICU and hospital stay. Elevated preoperative serum bilirubin levels were associated with slowly normalizing bilirubin levels within 30 days after transplantation without effect on the 5 year outcome. Preoperative bilirubin levels under 2,5 mg/dl showed in the 5 year outcome signs of cholestasis without effect on the organ survival. Patients with preoperative bilirubin levels above 10 mg/dl showed 1, 3 and 5 years after transplantation the lowest organ survival (80%, 78%, 74%) without statistical significance. There were no difference in appearance, degree and corticosteroid resistance of organ rejection between the different groups. Conclusion: the preoperative serum bilirubin level did not show neither to be an independent marker for postoperative organ function and postoperative outcome, nor to have an protective effect on the organ; in our study, the experimental study results from Y.Kato, J.Igea and C. Fondevilla could not be proven in the human liver transplantation.