Reservoir pellets consisting of a drug-layered starter core and a water- insoluble polymer coating to control the release of the active compound, have become increasingly important for oral drug delivery. Although a number of studies indicate the potential effects of the drug core on the release, the research to date focuses predominantly on the properties of the coating. However, drug release is a complex interplay of the coating and the drug core. While factors like e.g. the stress sensitivity and permeability of a film coating are mainly governed by the polymer (its inherent rigidity, the type and amount of added plasticizers or pore formers, the mode of application, etc.), release steps like coating hydration, medium uptake, drug dissolution, build-up of hydrostatic pressure and potential crack formation are also depending on the properties of the drug core. Nonetheless, there is still surprisingly few data available on that matter or comparison is hampered by insufficient consideration of the coating thickness. Hence, the major aim of this work was to evaluate how drug release from coated pellets is affected by changes in their drug cores. In the first part, the effect of the two most common types of starter cores, soluble sucrose nonpareils (NP) versus insoluble microcrystalline cellulose (MCC) beads, on drug release and release mechanism was investigated. (The respective coated pellets are referred to as NP pellets and MCC pellets.) The second part was aimed at the influences of the drug layer which is applied onto these two starter cores. The properties investigated were drug solubility, binder content and drug loading. The majority of tests were performed on pellets coated with blends of Eudragit RS/RL, a cationic, water-insoluble ammonio-polymethacrylate polymer. Hence, in order to avoid ionic incompatibilities, three non-ionisable drugs were chosen as model drugs representing different solubilities in deionized water at 37 °C: poorly soluble carbamazepine (0.24 mg/mL), highly soluble diprophylline (210 mg/mL) and theophylline with an intermediate solubility (11 mg/mL). The test set-up with different starter cores, drugs, binder contents and drug loading levels inevitably led to drug cores with different weights, sizes and densities. Therefore, all drug cores were characterized closely for those parameters, because only a surface area-based coating approach ensured comparable film thicknesses for all the different drug cores. Weight loss studies as well as a new HPLC-ELSD method have been successfully applied to monitor the release of sucrose from NP pellets in the present work. The HPLC- ELSD method was more specific for sucrose (or its monomers fructose and glucose); however, it was cost-intensive and not transferable to non-volatile release media like 0.1N HCl or USP pH 6.8 phosphate buffer solutions. Weight loss studies proved to be the equally precise method of choice. In the first part of this work, release of all three drugs from RS/RL-coated pellets was characterized by sigmoidal profiles. The short lag time was always similar for both starter core types but surprisingly the release rate was higher for the insoluble MCC pellets compared to NP pellets; irrespective of the drug solubility, the RS/RL ratio or the coating thickness. This was unexpected because other studies mainly reported a faster release for NP pellets, which was commonly explained by their osmotic activity. In agreement with this suggestion, NP pellets did show a higher water uptake and, especially during the initial stages of release, a more pronounced diameter swelling. This higher water uptake was attributed to the dissolution and the release of sugar from NP pellets, which created osmotic pressure and a larger volume inside the pellets that was filled with the imbibed water. However, the higher water uptake and fast initial swelling did not result in faster release from RS/RL- coated NP pellets. Owing to the dehydration of RS/RL in presence of sucrose, a single small crack per pellet was formed. The resulting convective release of sucrose solution via osmotic pumping (confirmed by visible release of a water- insoluble, red iron oxide pigment) allowed the relaxation of the hydrostatic swelling pressure and hence prevented the coating from further damages. However, the area of that single crack was negligible compared to the total surface area of a pellet, and after most of the osmotically active sucrose was released, the pumping slowed down. The concurrent shrinkage of NP pellets potentially led to pore-closure and self-healing of the small crack. Therefore, poorly soluble drugs like carbamazepine were released after sucrose and predominantly by diffusion. Soluble drugs like theophylline and diprophylline, on the other hand, were released in parallel with the sugar mainly by convection. This parallel release of sucrose and soluble drugs was very slow due to the competition of all soluble substances for water, the small size of the orifice and the pronounced water uptake which may have acted as a counter-current. Diffusion of soluble drugs was restricted by the sucrose-induced dehydration of the RS/RL-coating as well as the reduced diprophylline solubility in presence of sugar. In contrast, MCC pellets exhibited less water uptake and a slightly slower, more gradual diameter swelling. Although this swelling reached the same maximum as NP pellets, a far less pronounced pigment release indicated smaller cracks for MCC pellets. Apparently numerous smaller micro-cracks were formed on MCC pellets instead of one single crack, due to the better coating hydration in absence of sucrose. Since MCC pellets did not shrink, these micro-cracks were also prevented from closing. And their multitude increased the cumulative cracked area on MCC pellets, thereby enhancing the drug release. In contrast to the expectation, the lower water uptake of MCC pellets was even benefitial for the release of poorly soluble carbamazepine. The resulting higher concentrations of HPMC within the drug layer increased the solubility of carbamazepine and its concentration inside pellets. In conclusion, the starter core effect of RS/RL- coated pellets was caused by a combination of several factors: i) sucrose- induced reduction of RS/RL-coating hydration and diprophylline solubility, ii) differences in the size and number of cracks formed in the coating and in consequence different release mechanisms and iii) HPMC-induced increase of carbamazepine solubility. Due to the dependence of the starter core effect on the mechanical properties of the coating, different starter core effects were obtained for NP and MCC pellets coated with less flexible polymer blends, such as EC/HPC 65:35 and CA/PEG 65:35. For these two blends, the release from NP pellets was increased, very likely due to more pronounced cracking or lower susceptibility to sucrose-induced dehydration. The second part of this work evaluated the effect of drug layer properties such as the drug solubility, the binder content and the drug loading on the release of drugs from RS/RL-coated reservoir pellets. Diprophylline and carbamazepine solubility in deionized water, 0.1 N HCl and pH 6.8 phosphate buffer at 37 °C was affected by the presence of sucrose. In agreement with the reduced polarity of sucrose solutions with increasing sucrose contents, solubility values increased for carbamazepine and decreased for diprophylline. Theophylline with its intermediate solubility was unaffected. While poorly soluble carbamazepine exhibited the slowest release, as expected, the significant solubility differences between theophylline, diprophylline and sucrose were not reflected in their similar release profiles. This was attributed to the convective release mechanism from NP pellets but also to the sucrose-induced decrease in diprophylline solubility and to the higher affinity of diprophylline to the RS/RL coating, which reduced its permeability. Theophylline on the other hand exhibited a very low affinity to RS/RL. Less than 2% of the drug dissolved in the RS/RL polymer. Therefore, theophylline was released faster from RS/RL solid solutions than diprophylline, despite its twenty fold lower solubility. Interestingly, drug solubility did not only influence drug release. In combination with soluble drugs, the release of sucrose decreased slightly, likely due to a competition of drug and sugar for the imbibed water. Increasing the binder content for carbamazepine cores led to improved wettability and increased dissolution rates. In case of MCC pellets, this was noticeable in slightly faster release rates at higher binder contents, due to the increased carbamazepine solubility at higher HPMC concentrations. In addition, swelling data suggested a higher diameter increase and hence more pronounced crack formation for MCC pellets due to the swelling of the HPMC. For NP pellets, though, no effect on the carbamazepine release was observed. This was attributed to the stronger dilution of HPMC, the reduced swelling of HPMC in presence of sucrose as well as to the potential to swell bidirectional towards the coating and the fluid-filled core and thus compensate most of the pressure. Higher drug loading levels are intrinsically tied to decreased surface area/dose ratios. In agreement with this, the percent release of carbamazepine decreased with increasing loadings. However, owing to higher amounts of swellable binder and to higher osmotic activity, pellets with increased drug loading levels also exhibited more pronounced diameter swelling. This resulted in a higher tensile stress on the coating and in consequence increased absolute release rates per surface area. In contrast to carbamazepine, this increase was so pronounced for highly soluble diprophylline, that the reduced surface area of high loadings was overcome and faster percent release was observed. The latter was additionally attributed to the longer saturation periods of highly soluble substances at increased drug loading levels.
Die Bedeutung multipartikulärer Arzneiformen wie z.Bsp. sog. Reservoir-Pellets ist in den letzten Jahren stetig gestiegen. Sie bestehen üblicherweise aus einem wirkstoff-beladenen Kern, welcher zwecks gesteuerter Wirkstofffreisetzung mit einem Polymer-Überzug versehen ist, dem sog. Coating. Obwohl in einigen Studien bereits auf den potenziellen Einfluss der Arzneistoffkerne auf die Freisetzung hingewiesen wurde, liegt der Forschungs- Schwerpunkt weiterhin stark auf Seiten der Polymereigenschaften. Nichtsdestotrotz ist die Wirkstofffreisetzung aus Reservoir-Pellets ein komplexes Zusammenspiel von Polymerüberzug und Arzneistoffkern. Während Faktoren wie die mechanische Belastbarkeit oder die Permeabilität des Überzuges überwiegend von den Eigenschaften des Polymers bestimmt werden (seiner Festigkeit, der Art und Menge zugesetzter Weichmacher oder Porenbildner, der Überzugsweise, etc.), hängen Freisetzungsschritte wie die Hydratation des Polymerfilms, die Aufnahme des Mediums, die Auflösung des Wirkstoffes, der Aufbau von hydrostatischem Druck und die möglicherweise daraus resultierende Bildung feiner Risse auch von den Eigenschaften des Arzneistoffkerns ab. Ungeachtet dessen gibt es immer noch überraschend wenige Studien zu diesem Thema oder der Vergleich der Daten ist durch eine unzureichende Berücksichtigung von Faktoren wie z. Bsp. der Schichtdicke des Überzuges erschwert. Daher war das Hauptziel der vorliegenden Arbeit zu beurteilen, wie (stark) die Wirkstofffreisetzung und der Freisetzungs- Mechanismus von den Eigenschaften des Arzneistoffkernes beeinflusst wird. Im ersten Teil der Arbeit wurde der Effekt der zwei gängigsten Starterkerne untersucht; lösliche Zucker-Nonpareils (NP) oder unlösliche Kerne aus mikrokristalliner Cellulose (MCC). (Die jeweiligen überzogenen Reservoir- Pellets werden im Rahmen dieser Arbeit als NP Pellets und MCC Pellets bezeichnet.) Der zweite Teil der Arbeit ist dem Einfluss der Arzneistoffschicht gewidmet, welche auf diese beiden Starterkerne aufgetragen wird. Die untersuchten Eigenschaften waren Arzneistofflöslichkeit, Bindemittel-Gehalt sowie Arzneistoffbeladung in Prozent. Die Mehrzahl der Tests wurde an Pellets mit Eudragit RS/RL-Mischüberzügen durchgeführt; kationischen, wasser-unlöslichen Polymethacrylat-Copolymeren. Um Inkompatibilitäten mit den positiv geladenen Ammonium-Gruppen der beiden Polymere zu vermeiden, wurden drei nicht-ionisierbare Arzneistoffe ausgesucht, als Modell-Substanzen mit unterschiedlichen Löslichkeiten (in entionisiertem Wasser bei 37°C): das schwer lösliche Carbamazepin (0.24 mg/mL), das hochlösliche Diprophyllin (210 mg/mL) und Theophyllin mit einer mittleren Löslichkeit (11 mg/mL). Die Ausrichtung der Arbeit auf Pellets mit verschiedenen Starterkernen, Arzneistoffen, Bindemittel-Gehalten und Arzneistoff-Beladungen führte unweigerlich zu Unterschieden in Größe, Gewicht und Dichte der Pellets. Daher wurden alle Arzneistoffkerne diesbezüglich charakterisiert, da nur durch einen auf der Chargen-Oberfläche basierenden Überzug, gleiche Schichtdicke der aufgetragenen Filme für alle Arzneistoffkerne gewährleistet werden konnte. Masseverlust-Studien sowie eine neue HPLC-ELSD Methode wurden in der vorliegenden Arbeit erfolgreich genutzt, um die Freisetzung des Zuckers aus NP Pellets zu verfolgen. Die HPLC-ELSD Methode war zwar spezifischer für Sucrose (oder ihre Monomere Fruktose und Glukose); allerdings war sie auch vergleichsweise kostenintensiv und konnte nicht problemlos auf nicht-volatile Freisetzungs-Medien wie 0.1N HCl oder USP pH 6.8 Phosphat-Puffer übertragen werden. Daher waren Masseverlust-Studien die universellere aber ebenso präzise Methode der Wahl. Im ersten Teil der Arbeit wurden für alle drei Arzneistoffe sigmoidale Freisetzungsprofile aus den RS /RL-überzogenen Pellets beobachtet. Die kurze lag-Zeit vor Beginn der Freisetzung war nahezu identisch für beide Starterkerne. Jedoch war die Freisetzungsrate für die MCC Pellets überraschenderweise höher als für die NP Pellets; unabhängig von der Arzneistoff-Löslichkeit, dem RS/RL- Mischungsverhältnis oder dem Überzugslevel. Dies entsprach nicht unbedingt der Erwartung, da in anderen Studien häufig schnellere Freisetzungen mit NP Pellets beobachtet wurden, was gewöhnlich der Löslichkeit und der daraus resultierenden osmotischen Aktivität ihrer Kerne zugeschrieben wurde. Übereinstimmend mit dieser Annahme, wurde tatsächlich eine höhere Wasseraufnahme für NP Pellets beobachtet, und insbesondere zu Beginn ein ausgeprägterer Quellungs-Zuwachs im Durchmesser. Die höhere Wasseraufnahme wurde sowohl durch die Auflösung als auch durch die Freisetzung des Zuckers verursacht. Der osmotische Druck bedingte einen stärkeren und schnelleren Wassereinstrom, während die Freisetzung des Zuckers zu einem freien Volumen innerhalb der Pellets führte, das von dem einströmenden Medium gefüllt wurde. Trotzdem führten weder der höhere Wassereinstrom noch der höhere Durchmesser- Zuwachs zu einer schnelleren Freisetzung. Aufgrund der Dehydratation von RS /RL-Überzügen durch den gelösten Zucker, bildete sich ein einzelner feiner Riss. Die dadurch ermöglichte konvektive Abgabe von Zuckerlösung durch osmotisches Pumpen (nachgewiesen durch den sichtbaren Ausstrom von unlöslichem, roten Eisenoxid-Pigment) führte dazu, dass sich der im Innern aufgebaute, hydrostatische Druck entspannen konnte und dadurch weitere Risse im Film vermieden wurden. Allerdings war die Fläche dieses Risses verschwindend gering im Vergleich zur Gesamt-Oberfläche eines Pellets. Zudem wurde das osmotische Pumpen mit fortschreitender Zuckerfreistzung immer geringer. Das damit einhergehende Schrumpfen der NP Pellets führte möglicherweise zum Verschluss des Risses. Daher wurden schwer lösliche Substanzen wie Carbamazepin erst nach dem Zucker und vorwiegend diffusiv freigesetzt, während lösliche Arzneistoffe wie Theophyllin und Diprophyllin parallel zum Zucker und vorrangig mittles Konvektion freigesetzt wurden. Allerdings war diese parallele Freisetzung von Zucker und löslichen Wirkstoffen erschwert durch die Konkurrenz aller löslichen Stoffe um das einströmende Wasser, die geringe Größe der Ausstrom-Öffnung sowie die ausgeprägte Wasseraufnahme, welche potentiell wie ein Gegenstrom wirken kann. Diffusion der löslichen Arzneistoffe war nur eingeschränkt möglich, aufgrund der reduzierten Hydratation des RS/RL-Überzuges sowie der geringeren Diprophyllin-Löslichkeit in Anwesenheit von Sucrose. Im Gegensatz dazu zeigten MCC Pellets eine geringere Wasseraufnahme und einen etwas gemäßigteren Durchmesser-Zuwachs. Obwohl die Quellung zum selben Maximalwert wie bei NP Pellets führte, wurde kaum Pigment freigesetzt, was auf kleinere Risse schließen ließ. Anstelle eines einzigen Risses bildete sich anscheinend eine Vielzahl kleinerer Mikro-Risse, bedingt durch die bessere Hydratation des Überzuges. Da MCC Pellets, anders als NP Pellets, nicht wieder schrumpften, kam es auch nicht zum Verschluss dieser Mikro-Risse. Aufgrund ihrer großen Anzahl, verteilt über die gesamte Oberfläche eines Pellets, wurde die kumulative Fläche der Risse deutlich vergrößert und die Freisetzung somit beschleunigt. Zusätzlich stellte sich heraus, dass im Gegensatz zur Erwartung, der geringere Wassereinstrom sogar förderlich war für die Freisetzung von schwer löslichem Carbamazepin. Die dadurch bedingte höhere HPMC-Konzentration innerhalb der Arzneistoffschicht führte zu einer deutlich erhöhten Löslichkeit sowie einer höheren Carbamazepin-Konzentration innerhalb der Pellets. Zusammengefasst war der beobachtete Effekt der Starterkerne das Result mehrere Faktoren: i) die Reduktion der Diprophyllin-Löslichkeit sowie der Überzugs- Hydratation in Anwesenheit von Sucrose, ii) die Unterschiede in Größe und / oder Anzahl der während der Freisetzung gebildeten Risse im Überzug (und als Konsequenz Unterschiede im Freisetzungsmechanismus) und iii) die durch HPMC bedingte höhere Carbamazepin-Löslichkeit. Da somit der Starterkern-Effekt von den mechanischen Eigenschaften des Polymers abhing, wurden auch unterschiedliche Effekte für NP-und MCC Pellets mit anderen, weniger flexiblen Überzügen beobachtet, z.Bsp. EC/HPC oder CA/PEG. Beide Überzugssysteme wiesen eine erhöhte Freisetzung aus den NP Pellets auf; sehr wahrscheinlich aufgrund ausgeprägterer Riss-Bildung oder aufgrund ihrer geringeren Anfälligkeit für zucker-bedingte Dehydratation. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit dem Einfluss der Arzneistoff-Löslichkeit, dem Bindemittel-Gehalt sowie der Arzneistoff-Beladung auf die Freisetzung von RS/RL-überzogenen Pellets. Die Arzneistoff-Löslichkeit in entionisiertem Wasser, 0.1 N HCl und pH 6.8 Phosphatpuffer war teilweise in Abhängigkeit von der Zucker-Konzentration verändert. In Übereinstimmung mit der sinkenden Polarität von wässrigen Sucrose-Lösungen bei steigendem Sucrose-Gehalt, war die Löslichkeit von Carbamazepin erhöht, während die Werte für Diprophyllin sanken. Theophyllin war aufgrund seiner intermediären Löslichkeit kaum beeinflusst. Während das schwer lösliche Carbamazepin wie erwartet am langsamsten freigesetzt wurde, waren die deutlichen Löslichkeitsunterschiede zwischen Theophyllin, Diprophyllin und Sucrose kaum merklich in ihren sehr ähnlichen Freisetzungsprofilen. Dies war auf ihren konvektiven Freisetzungs-Mechanismus aus NP Pellets zurückzuführen, aber auch auf die reduzierte Diprophyllin- Löslichkeit sowie die höhere Affinität von Diprophyllin zu dem RS/RL-Überzug, wodurch sich die Permeabilität dieses Arzneistoffes verringerte. Theophyllin hingegen zeigte eine deutlich niedrigere Affinität zu RS/RL. Weniger als 2% ließen sich in dem Polymer lösen. Zudem wurde Theophyllin trotz seiner ca. 20-fach geringeren Löslichkeit schneller aus sog. festen Lösungen (d.h. Wirkstoff molekular gelöst im Polymer) freigesetzt als Diprophyllin, was auf eine höhere Permeabilität und weniger Interaktionen mit dem Polymerfilm schließen ließ. Interessanterweise beeinflusste die Arzneistofflöslichkeit nicht nur die Freisetzung des Wirkstoffes selbst, sondern auch die des Zuckers aus NP pellets. In Kombination mit den löslichen Arzneistoffen sank die Zuckerfreisetzung geringfügig, wahrscheinlich weil alle löslichen Substanzen im Kern um das einströmende Wasser konkurrierten. Eine Erhöhung des Bindemittel-Gehalts in Carbamazepin-Pellets führte zu besserer Benetzbarkeit und erhöhter Auflösungsgeschwindigkeit der nicht-überzogenen Kerne. Bedingt durch die ebenfalls erhöhte Löslichkeit von Carbamazepin bei höherem Bindemittel-Gehalt, resultierte dies im Fall der MCC Pellets in einer geringfügig schnelleren Freisetzung. Zudem legten Quellungs-Studien nahe, dass der erhöhte Bindemittel-Gehalt auch zu einem erhöhtem Durchmesser-Zuwachs und somit ausgeprägterer Riss-Bildung geführt haben könnte. Für NP Pellets, dagegen, war kein Einfluss des Bindemittel-Gehalts zu verzeichnen. Dies lag an der stärkeren Verdünnung der HPMC, der deutlich reduzierten Quellbarkeit von HPMC in Anwesenheit des Zuckers sowie an der Möglichkeit, bidirektional zu quellen, d.h. sowohl zum Überzug hin als auch ins flüssigkeits-gefüllte Pellet-Innere und dadurch den meisten Quelldruck zu kompensieren. Naturgemäß ist eine höhere Arzneistoff-Beladung im Fall von Reservoir-Pellets untrennbar verbunden mit einem niedrigeren Oberfläche-zu-Dosis Verhältnis. Dementsprechend sank die prozentuale Freisetzung von Carbamazepin bei steigender Beladung. Andrerseits führte eine höhere Beladung aber auch zu mehr quellbarem Bindemittel in den Pellets und potentiell zu höherer osmotischer Aktivität, was sich in einem stärkeren Durchmesser-Zuwachs der Pellets äußerte. Aufgrund der daraus resultierenden, stärkeren Zugbelastung auf die Filme, erhöhte sich wiederum die freigesetzte Arzneistoffmenge pro Zeit und Oberfläche. Im Gegensatz zu Carbamazepin, war dieser Anstieg für das hochlösliche Diprophyllin so ausgeprägt, dass sogar die reduzierte Oberfläche überwunden und somit eine schnellere prozentuale Freisetzung erzielt wurde. Letzteres kann ebenfalls der längeren Diprophyllin-Sättigung bei hohen Beladungen zugeschrieben werden.
