dc.contributor.author
Schlesener, Maria
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:01:47Z
dc.date.available
2014-01-31T08:04:54.852Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8773
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12972
dc.description.abstract
Die arterielle Hypertonie und chronische Nephropathie gehören zu den
polygenetischen und multifaktoriellen Erkrankungen. Die Munich Wistar Frömter
(MWF)-Ratte repräsentiert auf Grund der phänotypischen Konstellation mit
Entwicklung einer arteriellen Hypertonie, frühzeitigen Albuminurie und
struktureller Nierenveränderungen im Alter ein interessantes Tiermodell für
die Erforschung von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen. Im Rahmen einer
früheren Kosegregations- und Kopplungsanalyse zwischen der MWF- und
nierengesunden spontan hypertensiven (SHR)-Ratte konnte auf RNO6 der MWF-Ratte
ein wichtiger QTL mit signifikanter Kopplung für Albuminurie identifiziert
werden, dessen funktionelle Bedeutung durch den konsomen MWF-6SHR-Stamm
verifiziert werden konnte. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zur
weiteren Evaluation dieses Albuminurie-QTLs im isogenetischen Hintergrund des
kontrastierenden SHR-Stamms der konsome SHR-6MWF-Stamm etabliert, bei dem im
Vergleich zum konsomen MWF-6SHR-Stamm in reziproker Weise das RNO6 von MWF in
das Genom von SHR übertragen wurde. Im Untersuchungszeitraum von der 4. bis
zur 32. Woche wurde bei den konsomen SHR-6MWF-Männchen kein Unterschied der
Albuminurie im Vergleich zu SHR beobachtet, während die Albuminurie der
konsomen MWF-6SHR-Männchen im Vergleich zu MWF zu allen Messzeitpunkten
signifikant supprimiert war (p<0,0001). Die funktionelle Relevanz des
Albuminurie-QTLs auf RNO6 im isolierten SHR-Hintergrundgenom konnte somit beim
konsomen SHR-6MWF-Stamm im Sinne einer Albuminuriesteigerung im Vergleich zu
SHR nicht nachgewiesen werden. Der blutdruckunabhängige Effekt des
Albuminurie-QTLs auf RNO6 konnte bei SHR-6MWF-Männchen im Vergleich zu beiden
Parentaltierstämmen bestätigt werden. SHR-6MWF-Männchen wiesen die höchsten
systolischen Blutdruckwerte auf, so dass ein niedriger Blutdruck als Ursache
für die geringe Albuminurie ausgeschlossen wurde. Die Werte der Albuminurie
und des systolischen Blutdrucks der SHR-6MWF-Weibchen ergaben im Vergleich zu
den Parentaltier- und konsomen MWF-6SHR-Weibchen eine ähnliche
stammesspezifische Verteilung wie bei den Männchen, jedoch mit einer milderen
Ausprägung im Sinne des sexuellen Dimorphismus. Zur weiteren Untersuchung des
Albuminurie-QTLs auf RNO6 wurde eine statistisch aussagekräftigere
Kosegregations- und Kopplungsanalyse innerhalb einer (MWF x MWF-
6SHR)-F2-Population, die bis auf das rekombinierte RNO6 homozygot für MWF war,
durchgeführt. Der höchste LOD-Score für den Albuminurie-QTL auf RNO6 konnte am
genetischen Marker D6Rat12 für 8 Wochen alte F2-Tiere nachgewiesen werden. Die
LOD-Score-Werte der 14 und 24 Wochen alten F2-Tiere kartierten am genetischen
Marker D6Mit8. Die Größe des Albuminurie-QTLs konnte mit Hilfe der (MWF x MWF-
6SHR)-F2-Population anhand der 1- und 2-LOD-Intervalle im Vergleich zur
früheren (MWF x SHR)-Backcross-Population verkleinert werden. Zur weiteren
Eingrenzung der QTL-Größe wurden im Chromosomenbereich zwischen den
genetischen Markern D6Rat1 und D6Rat30 sechs teilkongene Stämme mit zunehmend
kleineren Chromosomensegmenten von SHR im isogenetischen Hintergrund von MWF
etabliert. Durch die geno- und phänotypische Charakterisierung der
teilkongenen Stämme wurde zwischen den Markern D6Rat12 und D6Mit8 ein
diskriminierendes Intervall für die Albuminurie identifiziert, das mit einer
Größe von 10,9 cM den Albuminurie-QTL auf RNO6 neu definierte. Die Ergebnisse
dieser Arbeit zeigen, dass zwischen den Markern D6Rat12 und D6Mit8 mindestens
ein oder mehrere genetische Faktoren lokalisiert sind, die mit einem starken
Effekt die Albuminurie im MWF-Rattenmodell regulieren. Weiterführende Studien
haben zum Ziel, über die Zucht subkongener Stämme den Albuminurie-QTL auf RNO6
der MWF-Ratte weiter einzugrenzen, um die Identifizierung Albuminurie-
regulierender Gene zu ermöglichen. Gewonnene Erkenntnisse im Tiermodell können
über den Homologievergleich auf den Menschen übertragen werden und dazu
beitragen, neue Therapieoptionen gegen kardiovaskuläre und renale Erkrankungen
beim humanen Patienten zu entwickeln.
de
dc.description.abstract
Arterial hypertension and chronic renal disease are multifactorial and
polygenetic diseases. The Munich Wistar Frömter (MWF) rat develops arterial
hypertension, urinary albumin excretion (UAE) and structural renal disease and
therefore represents an interesting animal model for investigation of
cardiovascular und renal diseases. In a previous genetic linkage analysis
between MWF and the spontaneously hypertensive rat (SHR) an important
quantitative trait locus (QTL) linked to UAE was identified on rat chromosome
6 (RNO6) of MWF rat. Its functional relevance was verified by the consomic
MWF-6SHR strain. For further investigation of this UAE QTL in the genetic
background of SHR a reciprocal consomic SHR-6MWF strain was generated, in
which the RNO6 from MWF was introgressed into the SHR rat background. Time
course analysis between week 4 and 32 of UAE in males showed no differences
between consomic SHR-6MWF and SHR, while UAE of consomic MWF-6SHR was
significantly suppressed compared to MWF (p<0,0001). The functional relevance
of the UAE QTL of RNO6 within the SHR genetic background could not be
demonstrated by the consomic SHR-6MWF strain because there was no increase of
UAE detected compared to SHR. Blood pressure analysis of the consomic SHR-6MWF
males confirmed an independent effect from blood pressure of the UAE QTL of
RNO6 compared to the parental strains MWF and SHR. SHR-6MWF males showed the
highest blood pressure results therefore excluding low blood pressure causing
low albuminuria. UAE and systolic blood pressure of SHR-6MWF females compared
to parental and consomic MWF-6SHR females revealed a similar distribution
between strains only in a lower manifestation in consequence of the sexual
dimorphism. To further investigate the UAE QTL of RNO6 a statistic more
powerful linkage analysis of a (MWF x MWF-6SHR) F2 population was performed.
The highest LOD score of the UAE QTL on RNO6 was detected for 8 week old
animals at the genetic marker D6Rat12 whereas the highest LOD score results of
14 and 24 week old animals were found at the genetic marker D6Mit8. The size
of the UAE QTL could be decreased by the (MWF x MWF-6SHR) F2 population
compared to the earlier linkage analysis of the (MWF x SHR) backcross
population. In order to decrease the size of the UAE QTL between the genetic
markers D6Rat1 and D6Rat30 six congenic strains with decreasing chromosomal
segments of SHR within the genetic background of MWF were generated. The
genotypic and phenotypic analysis of the congenic strains revealed an
important chromosomal interval of 10,9 cM for UAE between the genetic markers
D6Rat12 and D6Mit8. The results of the dissertation show that there is at
least one or more genetic factors located between the genetic markers D6Rat12
and D6Mit8 that influence with a strong effect the UAE of the MWF rat. The aim
of future studies is to further decrease the size of the UAE QTL on RNO6 by
breeding more congenic strains to allow identification of UAE regulating genes
in the MWF rat. The results can then be transferred to the humane genome to
help develop new therapeutic options against cardiovascular and renal diseases
in human patients.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Analyse und Feinkartierung eines wichtigen Albuminurie-QTLs auf
Rattenchromosom 6 bei der MWF-Ratte
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. R. Kreutz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. H. Peters
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. J. Erdmann
dc.date.accepted
2014-02-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000095922-6
dc.title.translated
Analysis and fine mapping of an important albuminuria QTL on MWF rat
chromosome 6
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000095922
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000014644
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access