Growth factors of the TGF-β superfamily play a role in all stages of prenatal myogenesis and govern adult muscle maintenance. Bone morphogenetic proteins (BMPs) are members of the TGF-β subfamily and are key signals that regulate embryonic and fetal muscle development. This work investigates the role of BMP signaling in muscle stem cells of the postnatal muscle, the satellite cells. These cells are required for the growth of skeletal muscle at early postnatal age. Signaling molecules provide essential cues for satellite cells that regulate their activation, proliferation, self-renewal and differentiation. I showed that BMPs regulate satellite cell-dependent growth of postnatal fibers and the generation of the satellite cell pool. After inhibition of BMP signaling, I observed that myogenic precursor cells become quiescent and fail to progress towards differentiation, whereas treatment with BMP4 on its own is sufficient to reactivate the myogenic program. BMP signaling, however, does not only affect satellite cell-dependent growth of muscle fibers, but also affects the size of the muscle in a satellite cell-independent manner. I found that BMPs provide a hypertrophic signal and protect from denervation-induced muscle atrophy. Under such condition, BMP signaling inhibits the expression of the E3 ubiquitin ligase Fbxo30. I further analyzed the interaction between myostatin and BMP signaling. Myostatin is another member of the TGF-β superfamily, but myostatin and BMPs bind to different receptors for signaling. Myostatin mutant mice display very large muscles, and work done by others had implicated myostatin in regulating adult muscle mass in a satellite cell- independent manner. I observed that muscle function of myostatin deficient mice depends on gender and age. Importantly, large muscles in absence of myostatin entirely depend on the presence of BMP signaling. Denervation of muscle in myostatin mutant mice caused a strong muscle atrophy, which was aggravated by the inhibition of BMP signaling. Therefore, the BMP pathway is a fundamental hypertrophic signal in adult muscle and is dominant over myostatin signaling. In conclusion, I found that BMP signaling controls satellite cell- dependent growth of postnatal muscle and satellite cell-independent growth and homeostasis of adult skeletal muscle.
Wachstumsfaktoren der TGF-β-Superfamilie sind an allen Phasen der pränatalen Myogenese beteiligt und sind zur Erhaltung der Muskelmasse im adulten Alter erforderlich. Morphogenetische Proteine des Knochens (bone morphogenetic proteins - BMPs) sind als Mitglieder der TGF-β-Subfamilie wichtige Signale, die die embryonale und fötale Entwicklung der Muskulatur regulieren. Die vorliegende Arbeit untersucht die Rolle der BMP-Signalkaskade in den Stammzellen des postnatalen Muskels, den sogenannten Satellitenzellen. Diese Zellen sind für das Wachstum der Skelettmuskulatur im frühen postnatalen Alter verantwortlich. Ihre Aktivierung, Proliferation, Selbsterneuerung und Differenzierung wird durch Signalmoleküle gesteuert. Ich konnte zeigen, dass die BMPs sowohl Satellitenzell-abhängiges Wachstum in postnatalen Fasern als auch die Generierung von neuen Satellitenzellen regulieren. Ich beobachtete, dass die Vorläuferzellen der Myogenese nach der Blockade des BMP-Signalweges in den Ruhezustand versetzt wurden und den Prozess der Differenzierung nicht einleiten konnten. Allerdings genügte die Zugabe von BMP4, um das Myogenese- Programm zu reaktivieren. Der BMP-Signalweg wirkt nicht nur ausschliesslich auf Satellitenzell-abhängiges Wachstum der Muskelfasern, sondern beeinflußt die Muskelgröße auch durch einen Satellitenzell-unabhängigen Mechanismus. Ich stellte fest, dass BMPs hypertroph wirkten und vor Muskelatrophie schützten, die durch Denervierung induziert wurde. Unter solchen Bedingungen hemmen BMP- Signale die Expression der E3-Ubiquitin-Ligase Fbxo30. Im weiteren analysierte ich die Interaktion zwischen den Signalkaskaden von Myostatin und BMP. Myostatin ist ebenfalls ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie, das jedoch andere Rezeptoren bindet als BMPs. Mäuse mit Myostatinmutation haben sehr große Muskeln, und die Arbeit von anderen Gruppen zeigten, dass Myostatin bei der Regulierung der Muskelmasse im erwachsenen Alter in einer Satellitenzell- unabhängigen Weise agiert. Ich konnte zeigen, dass die Muskelfunktion bei Myostatin-defizienten Mäusen von Geschlecht und Alter abhängt. In Abwesenheit von Myostatin wird die Muskelhypertrophie komplett durch den BMPSignalwirkung getragen. Denervierung von Muskeln bei Myostatin-defizienten Mäusen führte zu einer starken Muskelatrophie, die durch Hemmung der BMPSignalkaskade verstärkt wurde. Der BMP-Signalweg ist daher ein essentielles hypertrophes Signal im erwachsenen Muskel und dominiert die Myostatin-Signalkaskade. Zusammenfassend konnte ich zeigen, dass der BMP-Signalweg ein Satellitenzellabhängiges und -unabhängiges Muskelwachstum steuert, als auch die Erhaltung der Skelettmuskulatur im Adulten kontrolliert.
