Effekte von Belatacept und Cyclosporin A auf den zentralen Blutdruck und die arterielle Funktion nierentransplantierter Patienten

Abstract

Hintergrund: Kardiovaskuläre Erkrankungen und Ereignisse sind eine häufige und gefürchtete Komplikation nach erfolgreicher Nierentransplantation, die sowohl das Überleben des Patienten als auch die Transplantatfunktion gefährdet. Die arterielle Gefäßsteifigkeit, deren Ausmaß mit dem Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Komplikationen korreliert, schreitet nach der Nierentransplantation weiter voran. Das Immunsuppressivum Cyclosporin A trägt mit seinem ungünstigen kardiovaskulären und metabolischen Nebenwirkungsprofil zur Verschlechterung der Arterienfunktion und zur hohen Prävalenz kardiovaskulärer Folgeerkrankungen bei. Belatacept, ein 2011 zur Prophylaxe von Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation zugelassenes rekombinantes Fusionsprotein, zeigte in seinen Zulassungsstudien im Vergleich mit Cyclosporin A neben einer besseren Konservierung der Transplantatfunktion auch ein vorteilhaftes kardiovaskuläres und metabolisches Nebenwirkungsprofil. Die vorliegende Studie vergleicht erstmals die Auswirkungen dieser beiden Substanzen auf die Pulswellengeschwindigkeit (PWV) als Marker für arterielle Steifigkeit, den zentralen Augmentationsdruck (AP) und den zentralen Blutdruck nierentransplantierter Patienten, die bei Erhöhung starke Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen und Ereignisse darstellen. Patienten und Methoden: In der vorliegenden Querschnittstudie wurde bei 46 nierentransplantierten Patienten mit stabiler Transplantatfunktion mithilfe des SphygmoCor CVMS-Gerätes (AtCor Medical, Sydney, Australien) mittels Pulswellenanalyse (PWA) der zentrale AP und der zentrale Blutdruck sowie die carotid-radiale PWV gemessen. Jeweils 23 Patienten nahmen Cyclosporin A bzw. Belatacept als Dauertherapie zur Immunsuppression ein. Es erfolgte ein Matching der Patientengruppen in Bezug auf Alter, Body-Mass-Index, Zeit an der Hämodialyse und Zeit seit der Transplantation. Die Messungen wurden mindestens 20 und im Median 81 Monate nach der Transplantation durchgeführt. Ergebnisse: Der zentrale Augmentationsdruck war signifikant höher in der Cyclosporin- Gruppe (12,7 gegenüber 7,3 mmHg in der Belatacept-Gruppe; p=0,048). Die carotid-radiale PWV zeigte sich identisch in beiden Patientengruppen (8,8 m/s; p=0,78). Der zentrale systolische Blutdruck war höher in der Cyclosporin- Gruppe, jedoch erreichte dieser Unterschied keine statistische Signifikanz (125,5 gegenüber 114,3 mmHg; p=0,22). Der zentrale diastolische Blutdruck zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Cyclosporin- und Belatacept- Patienten (77,3 gegenüber 74,7 mmHg; p=0,78). Die Herzfrequenz war signifikant höher in der Belatacept-Gruppe (71,7 gegenüber 62,3 Schlägen pro Minute). Schlussfolgerung: Die immunsuppressive Therapie mit Cyclosporin A im Vergleich zu der mit Belatacept ist nach im Median 81 Monaten der Einnahme nicht mit einer höheren PWV assoziiert. Sie führt jedoch zu einem signifikant höheren zentralen Augmentationsdruck, einem starken und unabhängigen kardiovaskulären Risikofaktor, und zu einer vermutlich aufgrund der geringen Fallzahl nicht signifikanten Erhöhung des zentralen systolischen Drucks, ebenfalls ein kardiovaskulärer Risikofaktor. Zur genaueren Beantwortung der Frage, ob das vorteilhafte metabolische und kardiovaskuläre Nebenwirkungsprofil von Belatacept gegenüber den klassischen Immunsuppressiva wie Cyclosporin A zu einer geringeren kardiovaskulären Morbidität und Mortalität führt, sind weitere Studien mit größeren Patientengruppen über einen längeren Beobachtungszeitraum notwendig.

Background: Cardiovascular disease and cardiovascular events are a common complication after successful renal transplantation, threatening both survival of the patient and graft function. Arterial stiffness progresses after kidney transplantation and its extent correlates with the risk of cardiovascular complications. The immunosuppressive drug cyclosporine A contributes with its unfavorable cardiovascular and metabolic side effect profile to the deterioration of arterial function and the high prevalence of cardiovascular disease. Belatacept, a recombinant fusion protein that was approved in 2011 for the prophylaxis of organ rejection after renal transplantation, demonstrated in its approval studies in addition to a better preservation of the graft function a favorable cardiovascular and metabolic side effect profile compared to cyclosporine A. The present study compares for the first time the effects of these two substances on pulse wave velocity (PWV) as a marker for arterial stiffness, central augmentation pressure (AP) and central blood pressure of renal transplant recipients, which are strong risk factors for cardiovascular disease and cardiovascular events. Patients and methods: In the present cross-sectional study, the SphygmoCor CVMS device (AtCor Medical, Sydney, Australia) was used to obtain central AP and central blood pressure by means of pulse wave analysis (PWA) as well as carotid-radial PWV in 46 renal transplant recipients with stable graft function. 23 patients were taking cyclosporine A and 23 patients were taking belatacept as maintenance therapy for immunosuppression. Patient groups were matched for age, body mass index, time on hemodialysis and time since transplantation. The measurements were performed after a minimum of 20 and a median follow-up of 81 months after transplantation. Results: Central augmentation pressure was significantly higher in patients taking cyclosporine A (12.7 versus 7.3 mmHg in patients taking belatacept; p=0.048). Carotid-radial PWV did not differ in the two groups (8.8 m/s; p=0.78). Central systolic blood pressure was higher in the cyclosporine A group, however, this difference did not reach statistical significance (125.5 versus 114.3 mmHg; p=0.22). Central diastolic blood pressure showed no significant difference between patients on cyclosporine A and those on belatacept (77.3 versus 74.7 mmHg; p=0.78). Heart rate was significantly higher in the belatacept group (71.7 versus 62.3 beats per minute). Conclusion: A median of 81 months after transplantation, immunosuppressive therapy with cyclosporine A is not associated with a higher PWV compared to belatacept. However, it is associated with a significantly higher central augmentation pressure, a strong and independent cardiovascular risk factor, and with a non-significant (presumably due to the small sample size) increase in central systolic pressure, also a cardiovascular risk factor. To give a more precise answer to the question of whether the favorable metabolic and cardiovascular side-effect profile of belatacept compared to classical immunosuppressive drugs like cyclosporine A leads to lower cardiovascular morbidity and mortality, further studies with larger sample sizes over a longer observation period are needed.