dc.contributor.author
Schäfer, Céline
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:52:37Z
dc.date.available
2009-11-24T08:37:32.325Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8549
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12748
dc.description.abstract
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung neuer molekularer Marker
für das duktale In situ-Karzinom (DCIS) der Mamma. Das DCIS ist ein gut zu
therapierender Vorläufer des invasiven Mammakarzinoms. Da die Detektion des
DCIS zum gegenwärtigen Zeitpunkt unzureichend ist, wurde mit Hilfe der
Mikroarray-Technologie nach molekularen Markern gesucht, welche in Zukunft
eine frühere und präzisere Detektion des DCIS erlauben sollen. Unter
Verwendung eines Mausmodells für das duktale In situ-Karzinom war es möglich,
sieben DCIS-Marker zu identifizieren, welche eine signifikant erhöhte
Expression in den DCIS und den invasiven Tumorgeweben zeigten. Die im
Mausmodell identifizierten DCIS-Marker sind: Muc1, Spp1, Rrm2, Foxm1, Exo1,
Depdc1 und Nusap1. Es ist hervorzuheben, dass die Expression der
identifizierten DCIS-Marker bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt in der
DCIS-Entstehung signifikant verstärkt war. Mit Hilfe der quantitativen RT-PCR
konnte die Expression der identifizierten DCIS-Marker validiert werden.
Zusätzlich wurde die Expression der DCIS-Marker in einer Gruppe humaner Gewebe
analysiert. Hierbei konnte bestätigt werden, dass die identifizierten DCIS-
Marker auch in den humanen Karzinom¬geweben eine signifikant erhöhte
Expression zeigten. Außerdem war zu beobachten, dass das Expressionsprofil der
DCIS-Läsionen weitgehend mit dem invasiver Mammakarzinome übereinstimmt. Die
differentielle Expression der identifizierten DCIS-Marker in den humanen
Karzinomgeweben wurde in vivo mittels Immunhistochemie auch auf Proteinniveau
bestätigt. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Mehrzahl der
identifizierten DCIS-Marker ebenso in anderen Patientenkohorten prognostische
Relevanz besitzen. Die Übereinstimmung der Genexpression der DCIS-Läsionen mit
der Expression der invasiven Karzinome verdeutlicht die Relevanz einer frühen
Erfassung und Behandlung des DCIS. Bei den identifizierten DCIS-Markern EXO1,
DEPDC1 und NUSAP1 handelt es sich um Gene, welche im Kontext des
Mammakarzinoms bisher nicht in Erscheinung getreten sind. Da über die Funktion
des Gens DEPDC1 zum gegenwärtigen Zeitpunkt wenig bekannt ist, wurden durch
RNA-Interferenz und anschließende funktionelle Analysen das Gen DEPDC1 näher
charakterisiert. Hierbei konnte gezeigt werden, dass DEPDC1 für das Wachstum,
die Migration sowie die Invasion von humanen Brustkrebszellen von Relevanz
ist. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass mit den durchgeführten Analysen
sieben DCIS-Marker identifiziert werden konnten, welche sowohl für die frühe
Detektion, als auch für die Prognose von DCIS von Bedeutung sind. Durch eine
Verbesserung der DCIS-Detektion wird es langfristig zu einer deutlichen
Senkung der Brustkrebsmortalität kommen.
de
dc.description.abstract
The ductal carcinoma in situ (DCIS) of the mammary gland represents an early,
pre-invasive stage in the development of invasive breast carcinoma. At this
point in time detection of DCIS is suboptimal, up to 45 % of DCIS are not
identified by mammography. Since DCIS is a highly curable disease,
identification of molecular markers that allow a better detection of DCIS is
highly desirable. Mice, which are transgenic for the WAP-SV40 early genome
region, served as a model for the development of DCIS in this study. In order
to identify specific DCIS markers, Affymetrix GeneChip® analysis was
performed. By comparing healthy controls with premalignant and malignant
lesions seven significantly upregulated genes were identified. The identified
DCIS markers are: Muc1, Spp1, Rrm2, Foxm1, Exo1, Depdc1 and Nusap1. All DCIS
markers were validated by quantitative RT-PCR. Furthermore, the analysis
revealed huge similarities in the expression profile of DCIS and invasive
breast carcinomas. This accounts for the fact, that early treatment of DCIS is
of great importance. As a next step, these markers were investigated in human
tissue samples by microarray analysis. Besides, expression of the identified
DCIS markers was validated by quantitative RT-PCR and immunohistochemistry.
This investigation revealed a strong upregulation of the candidate genes in
human DCIS leading to the conclusion that they work as early detection markers
in human DCIS. Furthermore, it could be shown, that the identified DCIS
markers are associated with a poor prognosis. Some of the identified markers
are already known to be related to DCIS, others are unknown in the context of
DCIS or breast cancer. The unknown and therefore particularly interesting
genes are EXO1, DEPDC1 and NUSAP1. Since the molecular functions of DEPDC1 are
unknown, RNA interference experiments of DEPDC1 were performed. Functional
analysis showed that DEPDC1 seems to be an important gene for proliferation as
well as for migration and invasion. Hence, DEPDC1 seems to be a very powerful
tumor marker and might be suitable as a therapeutic target. The identified
DCIS markers have the power to serve as a further step in improving prognosis
and therapy of DCIS, because they are useful for early detection of DCIS as
well as for prognosis. An earlier detection of DCIS will benefit patient
survival and treatment options.
en
dc.format.extent
VI, 115 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Genexpressionsanalyse
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Identifizierung von molekularen Markern für das duktale In-situ-Karzinom der
Mamma
dc.contributor.firstReferee
Prof. Mutzel
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. Kemmner
dc.date.accepted
2009-11-20
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000014338-8
dc.title.translated
Identification of molecular markers for the ductal carcinoma in situ of the
breast
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000014338
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011528
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access