Analyse des Bewegungsmusters von T-Zellsubtypen im zentralen Nervensystem

Abstract

Multiple Sklerose (MS) ist neben der Epilepsie eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen im jungen Erwachsenenalter in Europa und Nordamerika. Histologisch findet man im ZNS Demyelinisierungs- und Entzündungsherde meist um mittelgroße Gefäße. Zurzeit stehen vor allem autoreaktive CD4+ T-Zellen in Verdacht die Krankheit zu vermitteln, nachdem sie in der Peripherie aktiviert wurden und die Blut-Hirn-Schranke überwunden haben. Über das Verhalten der Immunzellen im Hirnparenchym ist noch wenig bekannt. In dieser Arbeit konnten mit Hilfe der Zwei Photonen Mikroskopie unterschiedliche T-Zellsubtypen auf ihrem Weg durch das ZNS Parenchym in nicht entzündlichen murinen hippokampalen Hirnschnitten direkt beobachtet werden. Dabei zeigt sich, dass im Gegensatz zu naiven T-Zellen nur aktivierte T-Zellen einwandern und CD4+ und CD8+ T-Zellen sich hinsichtlich ihres Bewegungsmusters unterscheiden. Die CD4+ T-Zellen wandern auf der parenchymalen Seite an den Gefäßen auf und ab, während die CD8+ T-Zellen sich ungerichtet durch das dichte Parenchym bewegen. Es konnte CXCL12 als wichtiger Faktor identifiziert werden, der die CD4+ T-Zellen in der Nähe der Gefäße hält: die Blockade seines Rezeptors CXCR4 führt zu einem ähnlichen Wanderungsmuster wie es die CD8+ T-Zellen zeigen. Dies korreliert mit aktuellen Daten von humanen organotypischen Hirnschnittkokulturen und zeigt die Grenzen und Möglichkeiten einer therapeutischen CXCR4 Blockade für Immunzellen im Gehirn auf.

Multiple Sclerosis is next to epilepsy the most common neurological disease of the young adult in North America and Europe. Characteristic for the disease are dissiminated lesions of demyelination and inflammation around medium sized vessels in the CNS. Today, auto reactive T-cells are assumed to cause the disease, after being activated in the periphery and having crossed the blood brain barrier. We know only little about the fate of immune cells once they cross the blood brain barrier. In the present analysis, different T-cell subsets have been tracked by two photon microscopy on their way through the CNS parenchyma of non inflamed murine hippocampi. This work demonstrates differences in the motility of T-cells depending on their activation state, and a distinct migrational behaviour of CD4+ and CD8+ T-cells. CD4+ T-cells show a CXCL12-dependent movement along the parenchymal side of the vessels, while CD8+ T-cells move throughout the parenchyma. These results are in agreement with recent analyses of human organotypic slice cocultures, and they point to the limitations and possibilities of therapeutic CXCR4 antagonists to manipulate the movement and action of immune cells in the brain.