dc.contributor.author
Grubert, Fabian
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:51:57Z
dc.date.available
2010-11-17T07:33:29.726Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8515
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12714
dc.description.abstract
Seit ihrer ursprünglichen Entdeckung im Jahre 2004 ist immer klarer geworden,
dass Kopienzahlveränderungen (CNVs) einen starken Einfluss auf die genetische
Prädisposition zu Krankheiten, aber auch auf Variation im gesunden Phänotypen
haben. Auch dank verbesserter Methoden werden CNVs zunehmend als Faktoren in
der molekularen Ätiologie von vielerlei Krankheitsbildern identifiziert. Eine
Kartierung aller CNVs im menschlichen Genom ist daher entscheidend für die
weitere Erforschung komplexer Erkrankungen und eröffnet neue Ansätze in der
Medikamentenentwicklung. Ich habe mit einer hochauflösenden Methode, Array
Comparative Genomic Hybridization (aCGH), die 44 ENCODE-Regionen in 36
Individuen auf CNVs hin untersucht. Dafür habe ich Microarray Chips mit 385000
Oligomeren benutzt. Dies ermöglichte es, ein Prozent des menschlichen Genoms
mit einem überlappenden Pfad abzudecken. Insgesamt konnte ich so 31
verschiedene CNV- Loci mit einer Gesamtausdehnung von ca. 200 Kb finden, von
denen der größte Teil mittels quantitativer real-time PCR (qPCR) sowie
konventioneller PCR und Datenbankvergleichen validiert werden konnte. Auf das
gesamte Genom hochgerechnet entspricht das 20 Mb an kopienzahl-variabler
Sequenz. Damit konnte ich im Einklang mit jüngsten Forschungsergebnissen
anderer zeigen, dass die Gesamtzahl an von CNVs betroffenen Basen geringer ist
als bislang vermutet, da CNVs zwar zahlreich, aber oft von geringerer
Ausdehnung als zuvor angenommen sind. So konnte ich zeigen, dass die meisten
CNV-Loci kleiner als 1 Kb sind. Im diesem Bereich befindet sich eine große
Anzahl von CNVs, die sehr variable Sequenzen aufweisen. Diese aufzufinden, war
bislang nur mit aufwändigeren Sequenziermethoden möglich. Darüber hinaus
konnte ich bestätigen, dass populationspezifische Verteilungsmuster für CNV-
Loci existieren und sich CNVs überproportional häufig in Olfaktorischen
Rezeptorgenen bzw. in Genen, die der Immunmodulation dienen, finden lassen.
de
dc.description.abstract
Since their discovery in 2004 it’s becoming increasingly clear that copy
number variants (CNVs) make a strong contribution to disease susceptibility as
well as phenotypic diversity. Thanks to improving methods of detection more
and more diseases have been linked to CNVs. A comprehensive map of CNVs in the
human genome is therefore crucial for the elucidation of complex disease and
the development of new treatments. Here I present an in depth-analysis of CNVs
in all 44 ENCODE regions in 36 individuals using a high-resolution method,
array comparative genomic hybridization (aCGH). The microarrays we used have
385,000 oligomer probes and cover 1 percent of the human genome with an
overlapping tiling path. I found 31 different CNVs loci in total, which
comprise about 200,000 base pairs of variable sequence. The majority of CNVs
could be validated using PCR, qPCR, and comparison to the recent literature.
If we extrapolate these results to the complete genome we would expect copy
number variable sequences to encompass about 20 Mb, which is consistent with
recent findings by other groups. CNVs are an abundant feature in the genome.
However, CNVs are smaller than previously thought and therefore affect a fewer
number of total bases than was initially estimated. I found that most CNV loci
are smaller than 1 Kb. In this size range were several CNVs, which showed
extremely variable underlying sequences. Those were so far only accessible
with sequencing technologies. I also could confirm that CNV loci show
populations specific patterns and that CNVs are overrepresented in olfactory
genes and genes that play a role in immunity.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
structural variation
dc.subject
copy number variation
dc.subject
array comparative hybridization
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Strukturvarianten im menschlichen Genom
dc.contributor.contact
fabian.grubert@stanford.edu
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. S. Mundlos
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. O. Rieß, Prof. Dr. med. H.-H. Ropers
dc.date.accepted
2010-11-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000019250-4
dc.title.translated
Structural variation in the human genome
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000019250
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000008328
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access