GM-CSF and IFN-γ Deficiency Link Autoimmune Diseases and Cancer - A Cancer Immune Surveillance Controversy

Abstract

Infection and inflammation contribute to autoimmune diseases and cancer but the underlying mechanisms are still poorly understood. Here, I report that aged GM-CSF and GM-CSF/IL-3-deficient mice develop a SLE-like disorder associated with the impaired phagocytosis of apoptotic cells. Moreover, aged GM-CSF/IL-3-deficient mice develop an autoimmune diabetes. Treatment of young GM-CSF/IL-3-deficient mice with anti-CTLA4 antibodies induces diabetes in these mice within one month, indicating that regulatory T cells may be critical in the development of the disease. Since the NOD diabetes mouse shows a defective GM-CSF signaling, and impaired GM-CSF responses are known with patients with diabetes, my model suggests that cytokine regulation is, indeed, an important component in the aetiology of diabetes. Concurrent deficiency of IFN-g attenuates the SLE and prevents diabetes, but promotes the formation of diverse hematologic and solid neoplasms on a background of a persistent severe infection and inflammation. Whereas activated B cells, in the combined absence of GM-CSF and IFN-g, show a resistance to fas-induced apoptosis, anti- microbial or anti-inflammatory therapy prevents lymphomagenesis and solid tumor development without influencing the fas-resistance. My results contradict the theory of an IFN-g-dependent Tumor Immune Surveillance mediated by T cells. This theory basically states that endogenously produced IFN-g forms the basis of a Tumor Immune Surveillance System that controls the development of both chemically induced and spontaneously arising tumors in mice. If this theory would be accurate for my tumor model, tumor incidence would not to be expected to dramatically decline under anti-infectious or anti-inflammatory treatment. My findings rather indicate that tissue damage due to chronic infection and inflammation is an important contributor to carcinogenesis, and that GM-CSF and IFN-g synergistically protect the organism from this damage.

Infektionen und Entzuendungsprozesse tragen zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen und Krebs bei. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit berichte ich, dass aeltere GM-CSF- und GM-CSF/IL-3-defiziente Maeuse eine Krankheit enwickeln, die dem systemischen Lupus erythematosus aehnlich ist, und der eine verminderte Phagozytose von apoptotischen Zellen zugrunde liegt. Aeltere GM- CSF/IL-3-defiziente Maeuse entwickeln zudem einen Autoimmundiabetes. Interessanterweise fuehrt die Behandlung von jungen GM-CSF/IL-3-defizienten Tieren mit einem nichtstimulierenden anti-CTLA-4 Antikoerper innerhalb eines Monats ebenfalls zur Entwicklung eines Diabetes, was vermuten laesst, dass regulatorische T Zellen an der Krankheitsentstehung wesentlich mitbeteiligt sind. Da die diabetische NOD Maus eine gestoerte GM-CSF Signaluebertragung aufweist und Immunzellen von Diabetespatienten eine pathologische Antwort auf Stimulation mit GM-CSF zeigen, liegt aufgrund meiner Ergebnisse die Vermutung nahe, dass der pathologischen Regulation von Zytokinen bei der Diabetesentstehung eine wichtige Rolle zukommt. Der zusaetzliche Mangel an IFN-g schwaecht die Lupus-Erkrankung ab und bringt den Diabetes zum Verschwinden. GM-CSF/IFN-g- und GM-CSF/IL-3/IFN-g-defiziente Maeuse entwickeln jedoch eine Reihe von verschiedenen haematologischen und soliden Tumoren. Sie tun dies auf der Basis von schwersten infektioesen und entzuendlichen Prozessen. Aktivierte B Zellen in diesen Tieren zeigen eine Resistenz gegenueber Fas-induzierter Apoptose. Ueberraschenderweise vermag eine antibiotische oder entzuendungshemmende Behandlung die Tumorentstehung nahezu vollstaendig zu verhindern, ohne dass die Fas-Resistenz beeinflusst wird. Diese Tatsache jedoch widerspricht der gaengigen Theorie der T Zell- vermittelten, IFN-g-abhaengigen Tumorimmunueberwachung. Diese Theorie besagt, dass endogen produziertes IFN-g die Basis fuer ein Tumorimmunueberwachungssystem bildet, das die Entstehung sowohl von chemisch induzierten als auch von spontanen Tumoren einschraenkt. Falls diese Theorie stimmte, waere es nicht ersichtlich, dass die antibiotische oder entzuendungshemmende Behandung meiner IFN-g-defizienten Maeuse zur nahezu vollstaendigen Verhinderung der Tumorentstehung fuehrt. Meine Ergebnisse deuten eher daraufhin, dass der Gewebeschaden, gesetzt durch Zytokinmangel- bedingte, chronische Infektionen/Entzuendungen, ein wichtiger Betrag zur Krebsentstehung leistet, und dass GM-CSF und IFN-g in synergistischer Weise gegen diesen Schaden zu schuetzen vermoegen.