Cardiovascular, inflammatory and circadian aspects of metabolic regulation in humans

Abstract

Obesity and associated metabolic disorders are an epidemic and still growing health problem of ”Western lifestyle” countries including Germany. Many important pathophysiological aspects of metabolic disturbances remain poorly understood. The present work describes several new cardiovascular, inflammatory and circadian mechanisms contributing to the human metabolic regulation in health and disease. Firstly, the role of insulin clearance in the pathophysiology of metabolic syndrome was characterized. The decreased insulin clearance is an early marker of insulin metabolism disturbances. We demonstrated that hepatic insulin clearance is associated with several components of metabolic syndrome such as waist circumference, plasma triglycerides, diastolic blood pressure, fasting glucose, and markers of insulin secretion and insulin sensitivity. Therefore, decreased insulin clearance could be additionally applied for early identification of subjects with high risk of metabolic syndrome. Secondly, we investigated mechanisms of natriuretic peptide regulation in obesity. Natriuretic peptides ANP, BNP and CNP show cardioprotective effects and their circulating levels are reduced in obesity. We found that insulin increases expression of natriuretic peptide clearance receptor (NPRC) in subcutaneous adipose tissue and decreases circulating levels of midregional proANP (MR-proANP) independently of circulating glucose concentrations. Accordingly, insulin may reduce natriuretic peptide levels in circulation via up-regulation of NPRC expression providing a new link between hyperinsulinemia and cardiovascular diseases. Thirdly, novel nutrition-dependent mechanisms contributing to the progression of the adipose tissue inflammation were characterized. We showed that human monocytes and macrophages express a panel of nutrition-associated receptors (GPR41, GPR43, GIPR, GLP1R etc.) suggesting that an activation of corresponding signaling may regulate the low-grade inflammation in adipose tissue. Furthermore, a WNT-inducible signaling pathway protein-1 (WISP1) was validated as a novel human adipokine which is released by adipocytes and stimulates cytokine responses in macrophages. Hence, WISP1 may contribute to the link between obesity, inflammation and insulin resistance. Finally, the applicant’s research highlighted the importance of circadian clock in human metabolic responses to food intake. We found that dietary fat and carbohydrate content alters peripheral clock oscillations in blood monocytes and the rhythm of cortisol, a central clock marker. The network analysis showed numerous correlation links between clock genes and metabolic and inflammatory pathways in blood monocytes confirming the tight crosstalk between clock and metabolism in humans. Thus, the research work of the applicant elucidated a range of novel pathophysiological aspects of metabolic regulation in humans and identified new promising targets for the prevention and treatment of metabolic diseases.

Adipositas und assoziierte metabolische Erkrankungen stellen ein immer noch wachsendes gesundheitliches Problem in westlichen Ländern einschließlich Deutschland dar. Viele pathophysiologische Aspekte der metabolischen Regulation bei Menschen sind noch unbekannt. Die vorgelegte Arbeit beschreibt einige neue kardiovaskuläre, inflammatorische und zirkadiane Mechanismen der physiologischen und pathophysiologischen Regulation des humanen Stoffwechsels. Als Erstes haben wir die Rolle der hepatischen Insulinclearance beim Metabolischen Syndrom untersucht. Verminderte Insulinclearance ist ein früher Marker der Störungen des Insulinstoffwechsels. Wir haben nachgewiesen, dass die verminderte Insulinclearance stark mit Parametern des Metabolischen Syndroms assoziiert ist, inklusive Tailienumfang, Plasma-Triglyzeride, diastolischem Blutdruck, nüchternem Glucosespiegel, sowie mit Indizes der Insulinsekretion und Insulinsensitivität. Demgemäß kann die verminderte Insulinclearance einen neuen pathophysiologischen Mechanismus des Metabolischen Syndroms darstellen. Als Zweites haben wir die Mechanismen der Regulation der natriuretischen Peptide bei Adipositas untersucht. Natriuretische Peptide wie ANP, BNP und CNP, die eine kardioprotektive Wirkung haben, sind bei Adipositas vermindert. Wir haben nachgewiesen, dass eine Insulin-Infusion die Expression des Natriuretic Peptide Clearance Receptors (NPRC) in subkutanem Fettgewebe der adipösen Probanden akut erhöht und den Plasmaspiegel des Midregionalen proANPs (MR-proANP) unabhängig von der Glukosekonzentration reduziert. Diese Insulin-induzierte Regulation der NPRC- Expression könnte zur Senkung der natriuretischen Peptide im Blut bei Adipositas führen und ein neuen Zusammenhang zwischen Hyperinsulinämie und kardiovaskulären Komponenten darstellen. Als Drittes wurden neue Mechanismen der chronischen Adipositas-assoziierten Entzündung im Fettgewebe charakterisiert. Wir haben die Expression zahlreicher „ernährungsassoziierten“ Rezeptoren (GPR41, GPR43, GIPR, GLP1R usw.) in humanen Blutmonozyten und Makrophagen nachgewiesen, deren Aktivierung bei der Regulation der Entzündung im Fettgewebe beitragen könnte. Des Weiteren wurde das WNT-Inducible Signaling Pathway Protein-1 (WISP1) als neues humanes Adipokin charakterisiert, das von Adipozyten ausgeschüttet wird und die Sekretion proinflammatorischer Zytokine in Makrophagen stimuliert. Demgemäß könnte WISP1 eine neue molekulare Verbindung zwischen Adipositas, Fettgewebsentzündung und Insulinresistenz darstellen. Die vorliegende Arbeit betont auch die Bedeutung der zirkadianen Uhr in der Regulation der metabolischen Antwort auf die Nahrungsaufnahme. Wir haben entdeckt, dass der Kohlenhydrat- und Fettanteil der Diät die Oszillationen der peripheren Uhrgene in Blutmonozyten und den Rhythmus von Cortisol, den Marker der zentralen Uhr, beeinflusst. Eine Netzwerkanalyse hat zahlreiche Korrelationen der Uhrgene mit Markern der Inflammation und des Fettstoffwechsels gezeigt und die feste Interaktion zwischen innerer Uhr und Stoffwechsel bei Menschen bestätigt. Zusammenfassend demonstriert die vorgelegte Arbeit eine Reihe neuer pathophysiologischer Aspekte der Stoffwechselregulation bei Menschen und identifiziert neue vielversprechende Targets für die Vorbeugung und Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.