dc.contributor.author
Gagiannis, Daniel
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:48:01Z
dc.date.available
2008-08-22T11:50:20.644Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8443
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12642
dc.description.abstract
Sialinsäuren (Sia) spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung,
Regeneration und Pathogenese verschiedener Krankheitsbilder. Die Modifikation
zellulärer Sialinsäuren mittels Vorläuferanaloga wird Biochemical Engineering
genannt. Sie ermöglicht die funktionelle Untersuchung der N-Acyl-Seitenkette
im Hinblick auf das Expressions-, Adhäsions-, Proliferations- und
Differenzierungsverhalten der Zelle. In dieser Arbeit wurden, neben der
Verteilung natürlicher Sialinsäuren, erstmals die substanz- und zeitabhängigen
Veränderungen nach Applikation natürlicher oder biochemisch modifizierter Sia-
Vorläufer in vivo analysiert. Hierbei ergaben sich deutliche Hinweise darauf,
in welchen Organen ein besonders hoher Sia-Stoffwechsel stattfindet und welche
biologischen Abläufe auch in vivo gezielt beeinflusst werden können. In
Anbetracht der Tatsache, dass Sialinsäuren eine entscheidende Rolle bei Zell-
Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen spielen, ist dies eine wichtige Erkenntnis
für zukünftige Forschungsprojekte. Zudem stellen Befunde wie beispielsweise
der bis zu 68% reichende Austausch natürlicher Sialinsäuren nach nur 45 Tagen
oder die im Rahmen unserer Nebenwirkungssuche durchgeführten und als
unauffällig bewerteten histochemischen Untersuchungen eine Weiterentwicklung
zu potentiell pharmakologischen Anwendungen in Aussicht. Neben umfangreichen
pharmakokinetischen Daten, die auch heterozygote GNE-Mangel-Mäuse
berücksichtigen, wurden Ansätze für mögliche klinische Anwendungen dargelegt.
So konnten wir z.B. demonstrieren, dass die Applikation von
N-Propanoylmannosamin zu einer verminderten Polysialylierung des NCAM und
folglich zu einer Reduzierung des metastatischen Potentials führt. Dies könnte
die Grundlage für eine neue Therapieoption bei bösartigen Tumoren wie dem
alveolaren Rhabdomyosarkom, dem undifferenzierten Neuroblastom, dem
anaplastischen Wilms-Tumor, dem peripheren T-Zelllymphom, dem Pankreas-
Carcinom sowie allen endokrinen Lungentumoren darstellen. Auch aus den
Bereichen der Endokrinologie und Neurologie ergaben sich beeindruckende
Beobachtungen. Nach nur wenigen Behandlungstagen konnten wir signifikant
erhöhte Testosteronkonzentrationen bei gleichzeitig verbreiterter
Keimzellepithelschicht und erhöhter Spermatogenese registrieren. Diese Befunde
bieten neben der direkten Anwendungsmöglichkeit bei Patienten mit angeborenem
oder erworbenem Testosteronmangel die Basis für eine neue
Beeinflussungsmöglichkeit von pathopysiologischen Prozessen, an denen
Glykoproteine beteiligt sind. Über ähnliche Mechanismen könnten schon in naher
Zukunft die Steuerung von Peptidhormon- oder Transportprotein-Halbwertszeiten
sowie die gezielte Veränderung von Rezeptorsensitivitäten möglich sein. In
zahlreichen Verhaltenstest ergaben sich zudem interessante Hinweise auf ein
schnelleres Auffassungsvermögen bei gleichzeitig verminderter
Umlerngeschwindigkeit. Hierdurch wurden Ansätze zur Weiterentwicklung
therapeutischer Möglichkeiten gegen Erkrankungen, die mit Störungen der
synaptischen Plastizität einhergehen, bereitgestellt. Zuletzt analysierten wir
Myelin-assoziierte Proteine (MOG, MBP) auf Veränderungen. In Zusammenschau mit
der derzeitigen Pathogenese-Theorie ergaben sich hierbei ebenfalls
hoffnungsvolle Befunde, die die Grundlage für ein neues, nebenwirkungsarmes
Therapiekonzept der Multiplen Sklerose darstellen könnten.
de
dc.description.abstract
Sialic acids (Sia) play an important role during development, regeneration and
pathogenesis of different diseases. The modification of cellular sialic acids
by using synthetic precursors is called Biochemical Engineering. It allows the
functional examination of the N-Acyl-side-chain with regard to expression,
adhesion, proliferation and differentiation of the cell. In this work the
distribution of natural Sia as well as the substance- and time-dependent
changes of Sia after application of modified precursors were analysed in vivo
for the first time. Thereby arose clear references to the organs in which a
particularly high Sia metabolism takes place and which biological processes
can be influenced specifically in vivo. Considering to the fact that Sia play
an essential role in cell-cell- and cell-matrix-interactions, this is an
important evidence for further research. Our results promise a further
development to potentially pharmacological applications. We could demonstrate
an exchange of natural Sia reaching 68% after only 45 days. Furthermore the
investigation into side effects showed unobtrusive histochemical findings.
Next to extensive pharmakokinetic data also regarding
UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase (GNE)-deficient
mice, approaches for possible clinical applications were explained. So we
could demonstrate that application of N-Propanoylmannosamin leads to a reduced
NCAM-Polysialylation and in consequence to a reduction of the metastatic
potential. This might indicate new therapeutic options for several tumor
types, e.g. alveolar rhabdomyosarkoma, undifferentiated neuroblastoma,
anaplastic Wilms tumor, peripheral T-cell lymphoma and pancreatic carcinoma as
well as any endocrine lung tumor. In the field of endocrinology and neurology
impressive observations could be made, too. After a few days of treatment we
could register significantly increased levels of testosterone and an increased
spermatogenesis. Besides the possibility of direct application among patients
with an innate or acquired testosterone deficiency, these results give the
opportunity for a completely new possibility to influence pathophysiological
processes in which glycoproteins are involved. It could be possible in near
future to control the half-lives of peptide-hormones or transportation-
proteins as well as the sensitivity of specific receptors through similar
mechanisms. Moreover, a plenty of tests regarding behaviour showed a faster
on-capacity but a reduced relearn-rate. Due to these experiments, skills for a
further development of therapeutic methods against illnesses which are
accompanied by disturbances of the synaptic plasticity were provided. Finally,
we analyzed Myelin-associated proteins (MOG, MBP) concerning modifications.
Combined with the current theory of pathogenesis, some results indicate anew
therapeutic concept of Multiple Sclerosis without significant side effects.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Biochemische in vivo - Modulation von Sialoglycokonjugaten und deren
biologische Konsequenzen
dc.contributor.contact
gagiannis@email.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. W. Reutter
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. E. Köttgen
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. rer. nat. S. Kelm
dc.date.accepted
2008-09-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000005055-6
dc.title.translated
Biochemical modulation of Sialoglycoconjugates and its biological consequences
in vivo
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000005055
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000004284
dcterms.accessRights.dnb
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open access