Inhibition des Antidiuretischen Hormons (ADH) durch Glucocorticoide und ADH- unabhängige Mechanismen der Wasserrückresorption

Abstract

Lange wurde angenommen, dass allein das Antidiuretische Hormon (ADH) nach Bindung am Vasopressin-2-Rezeptor (V2R) über eine intrazelluläre cAMP-Erhöhung die Translokation von Aquaporin-2 (AQP2) in die apikale Zellmembran der Prinzipalzellen des Sammelrohrs bewirkt. Allerdings wurde 2006 eine ADH- unabhängige renale Wasserrückresorption unter exogener Glucocorticoidzufuhr beschrieben. Die Ziele der vorliegenden Arbeit waren (1) die Suppression des Plasma-ADH unter exogener Glucocorticoidzufuhr an einer größeren Probandenzahl in vivo zu überprüfen, (2) die ADH-unabhängige Antidiurese zu bestätigen und (3) die biophysiologischen Vorgänge einer ADH-unabhängigen renalen Wasser¬rückresorption zu untersuchen. Um den negativen Feedback von exogenen Glucocorticoiden auf die ADH-Sekretion zu untersuchen, wurden an 12 Probanden standardisierte Durstversuche durchgeführt. Auf einen basalen Durstversuch ohne Medikamenten¬einnahme folgten zwei weitere Durstversuche am ersten und letzten Tag einer fünftägigen Einnahme von 30 mg/d Prednisolon oral. Für die Beurteilung der intrazellulären AQP2-Translokation wurde die Ausscheidung von urinary-AQP2 (u AQP2) im Urin bestimmt. Im Anschluss an das achtstündige Dursten wurden jeweils 4 µg des V2R-Agonisten Desmopressinacetat i.v. appliziert. Im basalen Durstversuch stieg das Plasma-ADH signifikant von 0,45  0,09 auf 1,79  0,15 pg/ml an. Unter Prednisolon stieg es auch nach achtstündigem Dursten nicht über die Nachweisgrenze des Radioimmunossays von 0,4 pg/ml an. Keine signifikanten Unterschiede gab es beim Anstieg der Plasmaosmolalität, der jeweils 8,1 % betrug. Trotz des supprimierten Plasma- ADH wurde der Urin im Tagesverlauf konzentriert. Die Prednisoloneinnahme hatte keinen Einfluss auf die Ausscheidung von u AQP2 während des Durstens. Nach pharmakologischer Stimulation des V2R kam es unabhängig von der Prednisoloneinnahme zur signifikanten Steigerung der Ausscheidung von u AQP2. Unter Prednisoloneinnahme waren die Plasmaspiegel des Atrialen Natriuretischen Peptids (ANP) signifikant erhöht. In vitro wurde bereits gezeigt, dass ANP über einen cGMP-vermittelten Mechanismus die AQP2-Translokation in die apikale Zellmembran der renalen Sammelrohrzellen bewirken kann. Meine Daten unterstützen die Möglichkeit der Existenz des gleichen Mechanismus in vivo. Unter Prednisolon wurde zudem eine signifikante Aktivierung des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) festgestellt. 2009 wurde ein mem¬bran¬ständiger Aldosteronrezeptor in renalen Sammelrohrzellen nachgewiesen, dessen Aktivierung dort eine cAMP-Erhöhung und damit die Translokation von AQP2 in die apikale Zellmembran bewirken kann. Über diesen Pathomechanismus könnte der erhöhte Aldosteron-Spiegel zur erhaltenen Antidiurese beigetragen haben. In dieser Arbeit wurde zusammenfassend gezeigt, dass es (1) unter Prednisolon zu einer signifikanten Supprimierung des Plasma- ADH mit (2) erhaltener AQP2-vermittelter renaler Antidiurese kam und (3) die zugrundeliegenden biophysiologischen Mechanismen der ADH-unabhängigen Wasserrückresoprtion folgendermaßen interpretiert werden können: Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Hypothese, dass das Phänomen der ADH- unabhängigen Antidiurese auf den signifikant erhöhten Plasma-ANP-Spiegel zurückzuführen ist. Vermutlich induzierte ANP über cGMP die ADH-unabhängige Translokation von AQP2 in die apikale Zellmembran. Unterstützend könnte der beobachtet Aldosteron-Anstieg über cAMP ebenfalls den Einbau von AQP2 bewirkt haben.

Adrenal insufficiency can result in severe hyponatremia due to inappropriate high plasma vasopressin (pAVP). To elucidate the glucocorticoid AVP feedback we monitored thirsting of 12 male volunteers without and after on or five days of prednisolone (30mg/d). Although prednisolone suppressed pAVP below 0.4 pg/ml the rise in plasma osmolality during thirsting was not influenced by prednisolone. Independent of exogenous glucocorticoid thirsting resulted in higher urine osmolality and decreased urine volume. Although pAVP was extremely low there was no difference in urinary secretion of aquaporin-2 (AQP2). Exogenous stimulation of the AVP V2 receptor by 4 µg desmopressin resulted in normal renal response with increased urine osmolality and decreased urine volume. The V2 agonist induced a significant increase of urinary AQP2 secretion. This increase is independent of prednisolone intake and suggests that AVP is able to act normally on the translocation of the water channel AQP2 in the principal cells of the collecting duct, compatible with our data of a prednisolone unrestricted rise in urinary cAMP excretion after desmopressin injection. Evidence has been reported that both secretion of atrial natriuretic peptide (ANP) and synthesis of prostaglandin E2 (PGE2) are influenced by the action of glucocorticoids and that they may modulate renal AVP action. In this study urinary excretion of PGE2 was not influenced by prednisolone intake. Plasma ANP concentration were higher during prednisolone treatment. An AVP independent effect of elevated ANP on AQP2 translocation would be compatible with the reported phosphorylation of AQP2 at Ser256 by protein kinase G (PKG) and subsequent AQP2 membrane translocation. The experiments show a strong feedback inhibition of the glucocorticoid prednisolone on AVP secretion. Preserved renal water reabsorption after thirsting in the presence of prednisolone suggests an AVP independent mechanism that may be influenced by higher ANP plasma concentrations.