Prevention and therapy of type 2 diabetes by selective modulation of the human peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy)

Abstract

Considering the rising pandemic expansion of metabolic disorders there is an urgent need for new concepts addressing prevention and treatment of diseases such as type 2 diabetes and obesity. Diabetes and its complications are considered the major cause of death in many countries and entail a huge impact on public health systems. Having a key role in lipid and glucose homeostasis, the nuclear receptor PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) presents an important target for anti-diabetic compounds. However, treatment with currently approved PPARy-modulating drugs is associated with severe side effects such as weight gain and necessitates the development of next- generation PPARy ligands. The present work introduces a new class of potent PPARy ligands. The ‘amorfrutins’ present a family of natural products isolated from the eatable legumes Amorpha fruticosa and Glychyrrhiza foetida (liquorice). The amorfrutins strongly bind to PPARy and selectively modulate expression of PPARy target genes. The expression signatures of amorfrutins are distinctly different compared to currently approved PPARy agonists. In different diabetic mouse models, oral treatment with amorfrutins strikingly improved insulin sensitivity, hypertriglyceridemia and metabolic inflammation with similar efficacy to current anti-diabetic agents. In striking contrast to other PPARy drugs the amorfrutins efficiently uncoupled insulin sensitization from undesired side effects and further reduced obesity and tissue lipid accumulation. This work clearly reveals the exceedingly high potential of amorfrutins for very effective prevention and therapy of type 2 diabetes and associated metabolic disorders with minimized side effects. The amorfrutins represent a novel class of selective PPARy modulators with outstanding properties for further pharmaceutical and nutraceutical development.

Die rapide steigende, globale Inzidenz von Adipositas und Typ 2-Diabetes erfordert dringend neue Strategien zur Prävention und Therapie von metabolischen Erkrankungen. Diabetes und seine Folgeerkrankungen sind für einen Großteil der Todesfälle verantwortlich und stellen eine globale Herausforderung für die öffentlichen Gesundheitssysteme dar. Der nukleare Hormonrezeptor PPARy (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor gamma) besitzt eine Schlüsselposition bei der Lipid- und Kohlenhydrat-Homöostase und ist ein wichtiges pharmakologisches Ziel antidiabetischer Wirkstoffe. Der Einsatz derzeit zugelassener PPARy-Aktivatoren ist jedoch mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden, sodass ein Bedarf an neuartigen, verbesserten PPARy- Modulatoren besteht. Während der hier beschriebenen Promotion gelang es, eine neue Klasse an affinen PPARy-Liganden zu identifizieren und eingehend zu untersuchen. Bei diesen sogenannten „Amorfrutinen“ handelt es sich um eine Stoffklasse von bioaktiven Naturstoffen, die aus Süßholzwurzeln (Glychyrrhiza foetida) und den essbaren Früchten des Scheinindigos (Amorpha fruticosa) isoliert wurden. Die Amorfrutine zeichnen sich durch eine hohe Bindungsaffinität zu PPARy aus und modulieren dessen transkriptionelle Aktivität ausgesprochen selektiv. Infolgedessen führt die Behandlung mit Amorfrutinen zu Genexpressionsprofilen, die sich deutlich von denen derzeit zugelassener PPARy-Aktivatoren unterscheiden. In verschiedenen diabetischen Maus-Modellen bewirkte die orale Applikation von Amorfrutinen eine starke Verbesserung der Insulin-Sensitivität, der Hypertriglyzeridämie sowie der metabolischen Inflammation. Die antidiabetischen Wirkungen waren vergleichbar mit denen klinisch verwendeter Medikamente. Im Gegensatz zu letzteren führte die Behandlung mit Amorfrutinen nicht zu den bekannten Nebenwirkungen, sondern verringerte darüber hinaus Adipositas und Fetteinlagerungen in Organen. Die vorliegende Arbeit zeigt das große Potential der nebenwirkungsarmen Amorfrutine, Typ 2-Diabetes und damit verbundene metabolische Erkrankungen zu verhindern und zu therapieren. Die Amorfrutine stellen einen vielversprechenden Ansatz für die Entwicklung pharmazeutischer Wirkstoffe und Nahrungsergänzungsmittel dar.