dc.contributor.author
Schomburg, Lutz
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:41:57Z
dc.date.available
2009-05-22T09:57:47.175Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8295
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12494
dc.description.abstract
Dem essentiellen Spurenelement Selen (Se) kommt seit der Beschreibung und
Identifizierung von Selenocystein (Sec) als 21ter proteinogener Aminosäure
eine einzigartige Bedeutung in der Biochemie und Physiologie zu. Eine kleine
gut definierte Gruppe von Selenoproteinen nutzt die besonderen chemischen und
physikalischen Eigenschaften von Sec, um bestimmte Reaktionen zu katalysieren,
die zur Kontrolle des Intermediärstoffwechsels, des intrazellulären
Redoxgleichgewichtes und zum antioxidativen Schutz beitragen. Manche dieser
Funktionen und damit einzelne Sec-abhängige Enzyme sind lebensnotwenig für die
Einzelzelle bzw. den Gesamtorganismus. Entsprechend genau und stringent wird
die Verteilung und Verwertung des Spurenelementes und die Selenoprotein
Biosynthese reguliert. Zwei hierarchische Prinzipien haben sich im Säuger
herausgebildet, die sicherstellen, dass besonders essentielle Organe wie das
Zentrale Nervensystem und die endokrinen Drüsen und besonders wichtige
Selenoproteine wie die Glutathion Peroxidase 4 (GPx-4) und die Iodothyronin-
Deiodasen präferentiell versorgt werden. Gegenstand dieser Schrift sind
Untersuchungen zur Biosynthese, zur Funktion und biologischen Bedeutung des
Se-reichen Plasmaproteins Selenoprotein P (SePP). Die mRNA von SePP
unterscheidet sich von allen anderen Transkripten durch zwei Sec-Insertions
Sequenz Elemente im 3'-untranslatierten Bereich und kodiert den Einbau von 10
Sec Resten in ein SePP-Molekül. Die genetische Inaktivierung des murinen SePP-
Genes zeigte Se-abhängige Ausfallerscheinungen wie Wachstumsdefekte,
Infertilität der Männchen und zentralnervöse Defizite. Die Analyse der
Expression der enzymatisch aktiven Selenoproteine und der Se-
Gewebekonzentrationen verifizierte die Hypothese, dass SePP von der Leber aus
den Transport des diätetisch zugeführten Se in die anderen Organe vermittelt.
Zusätzlich nutzt das Zentrale Nervensystem einen reversiblen SePP-Synthese und
-Abbau Zyklus, während die Schilddrüse auch SePP-unabhängig ihren Se-Status
aufrechterhalten kann. Interessanterweise entwickelten die ersten Patienten
mit einem Biosynthesedefekt der Selenoproteine Störungen ihrer
Schilddrüsenhormonachse und ihres SePP-Status. Der Vergleich der
Biosyntheseraten verschiedener Mausgewebe zeigte, dass es eminente
Unterschiede in der Translationseffizienz von Selenoproteinen zwischen den
Geschlechtern gibt. Auch dieser Befund spiegelt sich in klinischen Studien zur
Selenwirkung wider. Die Ergebnisse belegen, dass die Biokonversion und der
Transport von Se durch SePP maßgeblich vermittelt werden, und Störungen der
SePP-Biosyntehse sich negativ auf die Funktion der Zelle, bestimmter Organe
und damit die Gesundheit des Gesamtorganismus auswirken. SePP stellt damit
einen vorzüglichen funktionalen Biomarker des Se-Status dar.
de
dc.description.abstract
The essential trace element selenium (Se) has aquired an unparalleled status
for biochemistry and physiology since the identification of the 21st
proteinogenic amino acid selenocysteine (Sec). The unique physical and
chemical properties of Sec are exploited by a small number of selenoproteins
which catalyse reactions that are of prime importance for general metabolism,
intracellular redox-balance and antioxidative defense. Some of these reactions
and some of the responsible selenoenzymes are essential for cellular functions
and survival of the organism. Accordingly, metabolism, transport and
distribution of the trace element and biosynthesis of selenoproteins are
stringently controlled and regulated. Two hierarchical principles have
developed that guarantee distribution of the trace element to vitally
important organs such as the central nervous system or the endocrine glands,
as well as to the most essential selenoproteins such as glutathione peroxidase
4 and the iodothyronine deiodinases. This work describes analyses on
biosynthesis, function and biological role of the Se-rich plasma protein
selenoprotein P (SePP). SePP mRNA is unique with respect to the presence of
two individual Sec-insertion sequence elements in the 3'-untranslated region,
which direct the cotranslational insertion of 10 Sec residues per synthesized
SePP molecule. Genetic inactivation of murine SePP yielded mice that displayed
Se-dependent deficiency symptoms, e.g. growth defects, male infertility and
neurological deficits. The analysis of selenoenzyme expression and tissue Se
concentrations verified the hypothesis that SePP serves as a hepatically-
derived carrier to supply the other organs with Se from the diet. Moreover,
the central nervous system seems to employ a reversible SePP biosynthesis and
degradation cycle while the thyroid gland appears to sustain its Se
concentrations independent from SePP. Interestingly, the first human patients
with inherited defects in the selenoprotein biosynthesis machinery displayed a
disturbed thyroid hormone feedback axis. Upon comparison of selenoprotein
expressions in male and female tissues it became obvious that selenoprotein
biosynthesis displays sexual dimorphic rates in mice. This unexpected gender
difference appears to be also reflected in human Se supplementation studies.
The results highlight that SePP is a crucial component for Se metabolism and
transport. Disturbed SePP biosynthesis interrupts regular functioning of
cellular processes and hampers full expression of physiologically important
selenoenzymes in the metabolic active tissues, thereby provoking a negative
impact on the health of the organism in general.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Molekulare Regulation der Selenoprotein-Biosynthese und des Selentransports
dc.contributor.contact
lutz.schomburg@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Katja Becker, Universität Gießen
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Roland Gärtner, LMU München
dc.date.accepted
2008-02-11
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000010006-3
dc.title.translated
Molecular regulation of selenoprotein biosynthesis and selenium transport
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000010006
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000005607
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access