dc.contributor.author
Manthey, Daniela
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:35:17Z
dc.date.available
2009-07-16T13:01:23.587Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8116
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12315
dc.description.abstract
Krampfanfälle und Epilepsien zählen zu den häufigsten neurologischen
Krankheitsbildern in der Pädiatrie. Das erste Lebensjahr, die Altersspanne mit
der höchsten Inzidenz für Krampfanfälle, liegt genau einer Phase erhöhter
zerebraler Vulnerabilität, der Periode des rapiden Hirnwachstums. In dieser
Phase können, wie gezeigt wurde, sowohl Krampfanfälle als auch deren Therapie
mittels antiepileptisch wirksamer Pharmaka zu neuronalen Zelluntergängen
führen. Es ist deshalb von großer Bedeutung, die verwendeten Pharmaka genau
auf ihre potentielle Neurotoxizität hin zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit
befasste sich mit zwei, im klinischen Alltag gebräuchlichen Antiepileptika,
Sultiam und Levetiracetam. Die vorliegenden Versuche mit dem etablierten
Antiepileptikum Sultiam demonstrieren einen dosis-, alters- und zeitabhängigen
neurotoxischen Effekt im unreifen Gehirn der Spezies Ratte, der durch den
Wirkmechanismus des Medikamentes, eine durch Carboanhydrase-Hemmung induzierte
Blockade des Natrium-Kanals, erklärbar ist. Der proapoptotische Effekt zeigte
sich ab einer Dosierung von 100 mg/kg KG. Diese Dosierung liegt innerhalb der
bei Ratten antikonvulsiv wirksamen Dosisspanne von 25-200 mg/kg KG. Aufgrund
des dem Phenytoin und Valproat äquivalenten Wirkmechanismus kann bei zuvor
nachgewiesener apoptotischer Neurodegeneration bei diesen beiden Substanzen
auch hier von Apoptose als Schädigungsmechanismus ausgegangen werden. Im
Vergleich mit anderen Antiepileptika ist das durch SUL ausgelöste Ausmaß der
Neurotoxizität vergleichbar mit dem von Phenobarbital und Phenytoin. Die
Indikation für einen Einsatz des Medikaments in der Schwangerschaft und im
Kleinkindalter sollte daher sehr streng überdacht werden. Levetiracetam, eine
Antiepileptikum der jüngeren Generation zeigte in der vorliegenden Arbeit, im
antikonvulsiv wirksamen Dosierungsbereich, keine neurodegenerativen Effekte im
unreifen Gehirn der Ratte. Die Ergebnisse bestärken die Annahme, dass LEV
einen Wirkmechanismus aufweist, der sich von anderen Antiepileptika
unterscheidet und liefern eine Basis für weitere Untersuchungen bezüglich der
Möglichkeit, LEV auch in der Behandlung neonataler und frühkindlicher
Krampfleiden zu etablieren. Berücksichtigt man die Ergebnisse bezüglich der
Interaktion von LEV mit dem präsynaptischen Vesikelprotein SV2A, so erscheint
eine Fokussierung weiterer Forschungen auf diese Molekülgruppe ein
vielversprechender Ansatz für die Entwicklung von Medikamenten zu sein, die
die physiologische synaptische Neurotransmission nicht beeinflussen. Die zuvor
angenommene Tatsache, dass LEV seine Wirkung am SV2A-Protein nur unter
pathophysiologischen Bedingungen entfaltet, könnte möglicherweise die
Beobachtung erklären, dass LEV alleinig unter Krampfaktivität einen geringen,
jedoch signifikanten neurotoxischen Effekt besitzt. Um einen sicheren Einsatz
in der Pädiatrie zu gewährleisten, müssten sich hier weiterführende Studien
anschließen. Wie erläutert wurde besitzt LEV nach aktueller Studienlage
vermutlich einen antiepileptogenen, bzw. krankheitsmodifizierenden Effekt, der
ebenfalls in weiteren Untersuchungen verifiziert werden sollte.
Zusammenfassend erlauben und erfordern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit
eine weitergehende Erforschung der antiepileptischen Therapiemöglichkeiten von
Levetiracetam vor allem auch im frühen Kindesalter mit Hilfe randomisierter,
klinischer Studien.
de
dc.description.abstract
Seizures and epilepsies count to the most frequent neurological diseases in
pediatrics. The first year od life, the age with the highest incidence for
seizures, comes along with a period in the development of the brain with
raised cerebral vulnerability, the so called period of the rapid brain growth.
In this phase seizures as well as their therapy with antiepileptic drugs can
lead to apoptotical neuronal cell death. Therefore, it is of great importance
to examine the used drugs for their potential neurotoxicity. The present work
takes al look at the common antiepileptic drugs Sultiam and Levetiracetam. The
present attempts with Sultiam demonstrated a dose-, time- and agedependent
neurotoxic effect in the immature brain of the species to rat, who is
explicable by the active mechanism of the drug, a blockade of sodium-canals,
induced by carboanhydrase-inhibition. The proapoptotic effect appeared from a
dosage of 100 mg/kg. This dosage lies within with rats antikonvulsiv effective
dose of 25-200 mg/kg. On account of the to phenytoine and Valproate equivalent
mechanism of action an the before raised proof of apoptosis as the mechanism
of cell death in these drugs, we here also think of apoptosis as a neuronal
damage mechanism. In comparison to other Antiepileptika the magnitude of
neurotoxicity released by SUL is comparably with that of Phenobarbital and
Phenytoin. Hence, the indication for an application of the drug in the
pregnancy and at the toddler age should be roofed very strictly. In the
present work, Levetiracetam, an antiepileptic drug of the younger generation
pointed no neuro-degenerative effects in the immature brain of the rat within
its antikonvulsive effective dosage-span . The results encourage the thesis
that LEV shows an active mechanism which differs from other antiepileptic
drugs and deliver a base for other investigations with regard to the
possibility to set up LEV also in the treatment of neonatal and infant
seizures.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Antiepileptika
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die Neurotoxizität der Antiepileptika Levetiracetam und Sultiam im unreifen
Gehirn der Ratte
dc.contributor.firstReferee
PD Dr. med. Petra Bittigau - Berlin
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. C. Bührer - Berlin, Prof. Dr. med. B. Schmitt - Zürich
dc.date.accepted
2009-09-18
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000011169-2
dc.title.translated
Neurotoxicity of the antiepileptic drugs levetiracetam an sulthiame in the
immature rat brain
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000011169
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open access