Krampfanfälle und Epilepsien zählen zu den häufigsten neurologischen Krankheitsbildern in der Pädiatrie. Das erste Lebensjahr, die Altersspanne mit der höchsten Inzidenz für Krampfanfälle, liegt genau einer Phase erhöhter zerebraler Vulnerabilität, der Periode des rapiden Hirnwachstums. In dieser Phase können, wie gezeigt wurde, sowohl Krampfanfälle als auch deren Therapie mittels antiepileptisch wirksamer Pharmaka zu neuronalen Zelluntergängen führen. Es ist deshalb von großer Bedeutung, die verwendeten Pharmaka genau auf ihre potentielle Neurotoxizität hin zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit befasste sich mit zwei, im klinischen Alltag gebräuchlichen Antiepileptika, Sultiam und Levetiracetam. Die vorliegenden Versuche mit dem etablierten Antiepileptikum Sultiam demonstrieren einen dosis-, alters- und zeitabhängigen neurotoxischen Effekt im unreifen Gehirn der Spezies Ratte, der durch den Wirkmechanismus des Medikamentes, eine durch Carboanhydrase-Hemmung induzierte Blockade des Natrium-Kanals, erklärbar ist. Der proapoptotische Effekt zeigte sich ab einer Dosierung von 100 mg/kg KG. Diese Dosierung liegt innerhalb der bei Ratten antikonvulsiv wirksamen Dosisspanne von 25-200 mg/kg KG. Aufgrund des dem Phenytoin und Valproat äquivalenten Wirkmechanismus kann bei zuvor nachgewiesener apoptotischer Neurodegeneration bei diesen beiden Substanzen auch hier von Apoptose als Schädigungsmechanismus ausgegangen werden. Im Vergleich mit anderen Antiepileptika ist das durch SUL ausgelöste Ausmaß der Neurotoxizität vergleichbar mit dem von Phenobarbital und Phenytoin. Die Indikation für einen Einsatz des Medikaments in der Schwangerschaft und im Kleinkindalter sollte daher sehr streng überdacht werden. Levetiracetam, eine Antiepileptikum der jüngeren Generation zeigte in der vorliegenden Arbeit, im antikonvulsiv wirksamen Dosierungsbereich, keine neurodegenerativen Effekte im unreifen Gehirn der Ratte. Die Ergebnisse bestärken die Annahme, dass LEV einen Wirkmechanismus aufweist, der sich von anderen Antiepileptika unterscheidet und liefern eine Basis für weitere Untersuchungen bezüglich der Möglichkeit, LEV auch in der Behandlung neonataler und frühkindlicher Krampfleiden zu etablieren. Berücksichtigt man die Ergebnisse bezüglich der Interaktion von LEV mit dem präsynaptischen Vesikelprotein SV2A, so erscheint eine Fokussierung weiterer Forschungen auf diese Molekülgruppe ein vielversprechender Ansatz für die Entwicklung von Medikamenten zu sein, die die physiologische synaptische Neurotransmission nicht beeinflussen. Die zuvor angenommene Tatsache, dass LEV seine Wirkung am SV2A-Protein nur unter pathophysiologischen Bedingungen entfaltet, könnte möglicherweise die Beobachtung erklären, dass LEV alleinig unter Krampfaktivität einen geringen, jedoch signifikanten neurotoxischen Effekt besitzt. Um einen sicheren Einsatz in der Pädiatrie zu gewährleisten, müssten sich hier weiterführende Studien anschließen. Wie erläutert wurde besitzt LEV nach aktueller Studienlage vermutlich einen antiepileptogenen, bzw. krankheitsmodifizierenden Effekt, der ebenfalls in weiteren Untersuchungen verifiziert werden sollte. Zusammenfassend erlauben und erfordern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit eine weitergehende Erforschung der antiepileptischen Therapiemöglichkeiten von Levetiracetam vor allem auch im frühen Kindesalter mit Hilfe randomisierter, klinischer Studien.
Seizures and epilepsies count to the most frequent neurological diseases in pediatrics. The first year od life, the age with the highest incidence for seizures, comes along with a period in the development of the brain with raised cerebral vulnerability, the so called period of the rapid brain growth. In this phase seizures as well as their therapy with antiepileptic drugs can lead to apoptotical neuronal cell death. Therefore, it is of great importance to examine the used drugs for their potential neurotoxicity. The present work takes al look at the common antiepileptic drugs Sultiam and Levetiracetam. The present attempts with Sultiam demonstrated a dose-, time- and agedependent neurotoxic effect in the immature brain of the species to rat, who is explicable by the active mechanism of the drug, a blockade of sodium-canals, induced by carboanhydrase-inhibition. The proapoptotic effect appeared from a dosage of 100 mg/kg. This dosage lies within with rats antikonvulsiv effective dose of 25-200 mg/kg. On account of the to phenytoine and Valproate equivalent mechanism of action an the before raised proof of apoptosis as the mechanism of cell death in these drugs, we here also think of apoptosis as a neuronal damage mechanism. In comparison to other Antiepileptika the magnitude of neurotoxicity released by SUL is comparably with that of Phenobarbital and Phenytoin. Hence, the indication for an application of the drug in the pregnancy and at the toddler age should be roofed very strictly. In the present work, Levetiracetam, an antiepileptic drug of the younger generation pointed no neuro-degenerative effects in the immature brain of the rat within its antikonvulsive effective dosage-span . The results encourage the thesis that LEV shows an active mechanism which differs from other antiepileptic drugs and deliver a base for other investigations with regard to the possibility to set up LEV also in the treatment of neonatal and infant seizures.
