dc.contributor.author
Rosenberger, Christian
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:31:17Z
dc.date.available
2008-12-18T11:17:18.312Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8015
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12214
dc.description.abstract
Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (HIFs) steuern die Anpassung an
Hypoxie. HIFs sind Heterodimere aus einer konstitutiven Beta-Untereinheit und
aus einer von 3 variablen und Sauerstoff(O2)-abhängigen Alpha-Untereinheiten.
Die Regulation von HIF erfolgt hauptsächlich über O2-abhängige Proteolyse.
Schlüsselenzyme dafür sind sogenannte HIF-Prolyl-Hydroxylasen (PHDs). Die
vorliegende Arbeit untersucht die Expression von HIF mittels Immunhistochemie
in der Niere der Ratte und des Menschen, sowohl unter normalen als auch unter
pathologischen Bedingungen: globale Hypoxie (Hypoxiekammer), Anämie durch
isovolämische Hämodilution, Blockade der PHD durch Cobaltchlorid oder durch
synthetische PHD-Hemmer, Abklemmen der Nierenarterie, Nierensegmentinfarkt
durch Ligatur eines Nierenarterienastes, Ex-vivo-Perfusion der Niere, akutes
Nierenversagen durch Röntgenkontrastmittel oder Rhabdomyolyse, experimentellen
Diabetes mellitus, Nierentransplantation. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf
der zellulären Lokalisation, der Kinetik, der Korrelation mit dem Hypoxie-
Marker Pimonidazol (PIM) und mit HIF-Zielgenen wie Vascular endothelial growth
factor (VEGF), Hämoxygenase-1 (HO-1) und Glukosetransporter-1 (Glut-1). Die
Ergebnisse belegen, dass jeder renale Zelltyp in der Lage ist, mindestens eine
HIF-alpha-Isoform unter hypoxischen Bedingungen hochzuregulieren. In normale
Nieren war kein HIF nachweisbar, ein Hinweis dafür, dass trotz z.T. sehr
niedriger O2-Spannungen die O2-Homäostase gewahrt ist. Die HIF-alpha-
Aktivierung erfolgt in einer Zelltyp- und Stimulus-spezifischen Weise, und
wird begleitet von Hochregulierung von HIF-Zielgegen. Zelltypen mit hoher HIF-
Aktivierbarkeit (wie die Sammelrohre) sind besonders Hypoxie-resistent, was
auf einen protektiven HIF-Effekt hindeutet. HIF ist maximal bei mittelgradiger
Hypoxie – vermutlich, weil unter starker Hypoxie das Zellüberleben
unwahrscheinlich ist. PHD-Inhibitoren aktivieren HIF, HIF-Zielgene und
schützen vor hypoxischem Gewebeschaden. HIF-Aktivierung kann eine
vielversprechende neue Therapieoption für das akute Nierenversagen darstellen.
de
dc.description.abstract
Hypoxia-inducible transcription factors (HIFs) govern cellular adaptation to
hypoxia. HIFs are hetero-dimers of a constitutively expressed beta-subunit and
one of 3 variable and oxygen (O2)-dependent alpha-subunits. HIFs are chiefly
regulated by O2-dependet proteolysis of their alpha-subunits. HIF-prolyl-
hydroxylases (PHDs) are key enzymes of HIF-alpha proteolysis. The study uses
immunohistochemistry to determine HIF expression in kidneys of rats an humans
under control, as well as under pathologic conditions, such as: global hypoxia
(hypoxic chamber), anemia due to isovolemic hemodilution, PHD-blockade through
cobaltous chloride or synthetic PHD-inhibitors, renal artery clamping, renal
segmental infarct following renal artery branch ligation, ex-vivo renal
perfusion, acute renal failure following radiocontrast media or
rhabdomyolysis, experimental diabetes, or renal transplantation. The main
emphasis of the study is cellular location and kinetics of HIF, correlation
with the hypoxia marker pimonidazole (PIM), as well as with HIF target genes
like vascular endothelial growth factor (VEGF), heme oxygenase-1 (HO-1), and
glucose transporter-1 (Glut-1). Our data show that each renal cell type holds
the potential to activate at least one HIF-alpha isoform upon hypoxia. HIF is
not detected in normal kidneys, suggesting that O2-homeostasis is preserved
despite low O2 tensions. HIF-alpha activation is cell-type and stimulus-
specific, and accompanied by up-regulation of HIF target genes. Cell types
with high potential for HIF activation are remarkably resistant to hypoxic
damage, which suggests a cell-protective action of HIF. HIF activation is
maximal at moderate hypoxia, probably because cell survival becomes unlikely
with deep hypoxia. PHD inhibitors activate HIF, as well as HIF target genes,
and protect from hypoxic cell damage. HIF activation may be a promising new
therapy for acute renal failure.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Aktivierung von Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren in der Niere der
Ratte und des Menschen
dc.contributor.contact
christian.rosenberger@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. H. Pavenstädt
dc.contributor.furtherReferee
Prof. W. Jelkmann
dc.date.accepted
2008-11-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000006757-6
dc.title.translated
Activation of Hypoxia-Inducible Transcription Factors in Human and Rat Kidneys
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000006757
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000004861
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access