dc.contributor.author
Schröder, Julia
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:30:22Z
dc.date.available
2015-05-16T07:23:31.165Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8000
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12199
dc.description.abstract
Die interindividuellen Varianzen kognitiver Funktionen des Menschen (z.B. das
episodische Gedächtnis und das Arbeitsgedächtnis) basieren unter anderem auf
DNA-Sequenzvarianten. Genetische Assoziationsstudien haben bereits eine große
Anzahl an Kandidatengenen entdeckt, dennoch können diese nur einen kleinen
Teil der phänotypischen Unterschiede erklären. Diese Studie ist ein Teil einer
fortlaufenden genomweiten Assoziationsstudie in Probanden der Berliner
Altersstudie II (BASE-II), die sich der Identifizierung von Faktoren des
„gesunden“ vs. „ungesunden“ Alterns verschrieben hat. In dieser Arbeit führten
wir eine genomweite Untersuchung an 13 Eigenschaften hinsichtlich des
episodischen Gedächtnisses und des Arbeitsgedächtnisses bei 1.318 BASE-II-
Teilnehmern in einem Alter von 60 bis 80 Jahren durch. Diese Analysen konnten
einige neue Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) aufdecken, die mit der
Gedächtnisleistung assoziiert sind, wie z.B. einem genomweiten Signal für den
SNP rs9882688 (P = 7,8x10-9), welcher in einer potenziellen regulatorischen
Region der microRNA (miRNA) hsa-miR-138-5p lokalisiert ist. Expression
quantitative trait locus (eQTL)-Analysen, basierend auf Next-Generation RNA-
Sequenzierungsdaten, konnten zeigen, dass dieser SNP eine signifikante
Korrelation mit den Expressionslevel dieser miRNA in 309 menschlichen
lymphoblastoiden Zelllinien (P = 5x10-4) vorweisen kann. Ein in silico-
Algorithmus wies bei anderen, im GWAS hoch signifikanten Signalen einen
weiteren SNP in der 3' untranslatierten Region (3'UTR) von DCP1B auf, dem eine
Interaktion mit hsa-miR-138-5p (die mature Form von hsa-miR-138-1)
vorhergesagt wurde. Dieses in silico-Ergebnis wurde durch in vitro-Experimente
überprüft, wobei eine Bindung der miRNA an das 3'UTRReporterkonstrukt in zwei
menschlichen Zelllinien demonstriert werden konnte (HEK293: P = 0,0470; SH-
SY5Y: P = 0,0866). Durch das Erstellen eines Expressionsprofils von hsa-miR-
138-5p und der DCP1B mRNA in menschlichem Gehirngewebe (post-mortem), konnte
eine gleichzeitige Expression beider Moleküle im Hippocampus und Frontalen
Kortex nachgewiesen werden, resultierend in einer Implikation der Interaktion
zwischen der miRNA und deren möglichen Bindepartner in vivo. Zusammengefasst
ist diese Studie durch die Kombination unvoreingenommener genomweiter
Screenings, den in silico-Vorhersagen, den funktionellen in vitro-Assays und
den Genexpressionsprofilen in der Lage die miRNA-138 als potenziellen
molekularen Regulator der menschlichen Gedächtnisfunktionen zu identifizieren.
de
dc.description.abstract
Genetic factors determine a substantial proportion of cognitive functions in
humans, including processes related to episodic and working memory. While
genetic association studies have proposed a number of candidate "memory genes"
these currently explain only a minor fraction of the phenotypic variance. This
work is part of an ongoing genome-wide association study (GWAS) in
participants of the Berlin Aging Study II (BASE-II), a project aimed at
deciphering factors related to "healthy" and "unhealthy" aging. Specifically,
we performed genome-wide screening on 13 episodic and working memory traits in
1,318 BASE-II participants aged 60 years or older. These analyses highlighted
a number of novel single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with
memory performance, including one genome-wide significant marker (rs9882688,
P-value = 7.8x10-9) located in a putative regulatory region of micro-RNA
(miRNA) hsa-mir-138-1. Expression quantitative trait locus (eQTL) analyses on
next-generation RNA-sequencing data revealed that genotypes at this SNP show a
significant correlation with the expression levels of this miRNA in 309 human
lymphoblastoid cell lines (P-value = 5x10-4). In silico modeling of other top-
ranking GWAS signals pinpointed an additional memory-associated SNP in the 3'
untranslated region (3'UTR) of DCP1B predicted to interfere with hsa-
mir-138-5p (i.e. the mature form of hsamir-138-1) binding. These in silico
predictions were confirmed in vitro by luciferase assays showing differential
binding of this miRNA to 3'UTR reporter constructs in two human cell lines
(HEK293: P-value = 0.0470; SH-SY5Y: P-value = 0.0866). Finally, expression
profiling of hsa-mir-138-5p and DCP1B mRNA in human post-mortem brain tissue
revealed that both molecules are expressed simultaneously in frontal cortex as
well as hippocampus, suggesting that the proposed interaction between hsa-
mir-138-5p and DCP1B may also take place in vivo. In summary, by combining
unbiased genome-wide screening with extensive in silico modeling, in vitro
functional assays, and gene expression profiling our study identified
miRNA-138 as a potential molecular regulator of human memory function.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
episodic memory
dc.subject
genome-wide association study
dc.subject
hsa-mir-138-5p
dc.subject
working memory
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die funktionelle Charakterisierung genomweiter Assoziationssignale der
Berliner Altersstudie II (BASE-II)
dc.contributor.contact
jul.schroeder84@gmail.com
dc.contributor.inspector
N.N.
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.date.accepted
2015-05-30
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000099143-9
dc.title.translated
The functional characterization of genomwide association signals of the Berlin
Aging Study II (BASE-II)
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000099143
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000016947
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access