The blood-brain barrier (BBB) enables the central nervous system to maintain a unique extracellular environment. Breakdown of the BBB is reported in numerous neurological diseases. However, consequences of BBB breakdown and its possible involvement in pathogenesis are not known. In my thesis I investigated the molecular and physiological consequences of BBB opening and the immediate and delayed effects on cortical function and structure. As part of my thesis we established a rat model for focal, long lasting BBB disruption by in-vivo application of bile salts to the sensory-motor neocortex. We showed that penetration of serum albumin into the brain’s extracellular space initiated a damage cascade resulting in chronic cortical hyperexcitability and delayed functional impairment. BBB disruption lead to rapid uptake of albumin by astrocytes, followed by alteration of protein expression and astrocytic functions. Downregulation of the astrocytic inward rectifier potassium channel Kir 4.1 was associated with compromised buffering of extracellular potassium. We showed that neuronal activity resulted in excess accumulation of potassium in the extracellular space and subsequent hyperexcitability. Several days after BBB breakdown or direct exposure of the cortex to albumin a focus of epileptiform activity developed. One month after treatment we found that the persisting epileptiform activity was associated with neuronal cell loss and deteriorated motor skills. Uptake of albumin into astrocytes could be prevented by blockade of transforming growth factor β receptors (TGF-βR), which also reduced the incidence of epileptogenesis following in-vivo exposure of the cortex to albumin. On the basis of our findings we propose that astrocytic uptake of albumin underlies BBB related epileptogenesis. We point out TGF-βRs as a potential therapeutic target for prevention of secondary epilepsies and neurodegeneration.
Die Blut-Hirnschranke (BHS) ermöglicht es dem zentralen Nervensystem, einen hochspezialisierten Extrazellularraum zu bewahren. Störungen der BHS sind unter zahlreichen neurologischen Erkrankungen bekannt. Die Folgen einer Blut- Hirnschrankenstörung und deren potentielle Rolle in der Pathogenese sind jedoch unbekannt. In meiner Doktorarbeit untersuche ich die molekularen und physiologischen Auswirkungen der BHS-Störung und deren unmittelbare und verzögerte Folgen auf die kortikale Funktionalität und Struktur. Als Teil meiner Arbeit wurde von unserer Arbeitsgruppe ein Modell für fokale, langanhaltende BHS-Öffnung bei der Ratte entwickelt, welche durch in-vivo Applikation von Gallensalzen auf den somatosensorischen Neokortex erreicht wird. Wir zeigten, dass das Eindringen von Serumalbumin in den Extrazellularraum des Gehirns eine Schadenskaskade anstößt, welche zu chronischer kortikaler Übererregbarkeit und verzögerter funktionaler Beeinträchtigung führte. BHS-Öffnung führte zur raschen Aufnahme von Albumin in Astrozyten, und war gefolgt von Änderungen der Proteinexpression und astrozytärer Funktionen. Herunterregulation des astrozytären inward rectifier Kalium-Ionenkanals Kir 4.1 ging einher mit einer gestörten Pufferung extrazellulären Kaliums. Wir zeigten, dass neuronale Aktivität zu gesteigerter Akkumulation von Kalium im Extrazellularraum und damit verbundener neuronaler Übererregbarkeit führte. Mehrere Tage nach BHS-Öffnung oder direkter kortikaler Albuminapplikation entwickelte sich ein Fokus epileptiformer Aktivität. Dieser war einen Monat nach der Behandlung mit dem Verlust neuronaler Zellen und einer Verschlechterung der motorischen Fähigkeiten verbunden. Eine astrozytäre Albuminaufnahme konnte durch Blockade von transforming growth factor β Rezeptoren (TGF-βR) reduziert werden, welche auch das Auftreten einer Epileptogenese nach kortikaler in-vivo Applikation von Albumin unwahrscheinlicher machte. Auf der Grundlage unserer Ergebnisse schlagen wir vor, dass die astrozytäre Albuminaufnahme der BHS-assoziierten Epileptogenese unterliegt. Somit stellen TGF-βR einen potenziellen pharmakologischen Ansatzpunkt für die Prävention sekundärer Epilepsien und neurodegenerativer Veränderungen dar.
