Melatonin und Schlaf-Wach Regulation

Abstract

Schlaf beeinflusst neuronale Plastizität, Gehirnmaturation, Gedächtniskonsolidierung, Lernvorgänge, die Koordination metabolischer Prozesse und die Integrität des Immunsystems. Damit hat ein qualitativ gut ausgeprägter Schlaf von hinreichender Länge herausragende Bedeutung für die Funktion von Körper und Gehirn. Das circadiane System des Menschen treibt, steuert, koordiniert und/oder moduliert die 24-Stunden-Variation fast jeder bislang untersuchten physiologischen und psychologischen Variablen. Der auffälligste circadiane Rhythmus ist der von Schlaf/Wach. Endogenes Melatonin wird in Abhängigkeit von der Inneren Uhr und bei gleichzeitiger Dunkelheit aus der Epiphyse freigesetzt. Durch seine lipophile Eigenschaft kann Melatonin in jede Zelle des menschlichen Körpers gelangen und gibt dort die Information nächtliche Dunkelheit weiter. Die jeweilige Zelle bzw. das jeweilige Organ unterstützt dann nächtliche Aktivitäten, beim Menschen z.B. Schlaf. In der vorgelegten Arbeit wird die Methode DOC (degree of pineal calcification) als Konzept für ein Melatonindefizit vorgestellt. Es wird der Nachweis erbracht, dass DOC die intraindividuelle Kapazität der Epiphyse, Melatonin zu sezernieren, anzeigt. In zwei Untersuchungen konnten als klinische Korrelate eines Melatonindefizits Alzheimer-Demenz und quantitativ reduzierter REM- Schlaf mittels DOC nachgewiesen werden. Metaanalysen haben in den vergangenen zwei Jahren die kontrollierten Studien zur Wirkung von exogenem Melatonin auf gestörten menschlichen Schlaf zusammengefasst. Das übereinstimmende Urteil ist, dass Melatonin nur einen geringen Effekt zeigt. In der vorgelegten Arbeit werden Argumentationsketten aufgeführt, die grundlegende methodische Besonderheiten zur Untersuchung von exogenem Melatonin darlegen. Der wesentliche Schluss ist es, dass die bislang verwendeten Untersuchungsmethoden, die für Hypnotika angewandt werden, für Melatonin nicht geeignet sind. Auf Basis dieser Überlegungen wurden zwei kontrollierte Studien durchgeführt. In diesen Studien konnte die Wirkung von exogenem Melatonin auf quantitativ reduzierten bzw. qualitativ gestörten REM-Schlaf nachgewiesen werden. Die vorgelegte Arbeit leistet somit zwei Beiträge: Erstens, das Konzept und die Methode DOC sind geeignet, klinische Syndrome eines Hypopinealismus anzuzeigen, welches in der Zukunft z. B. zu einer Substitutionsindikation führen könnte. Zweitens, durch den Nachweis der Wirkung von exogenem Melatonin auf gestörten REM-Schlaf konnte zum einen ein vorher nicht bekannter Wirkmechanismus und zum anderen bei der REM-Schlaf- Verhaltensstörung erstmalig die Wirksamkeit von exogenem Melatonin bei einer operationalisierten schlafbezogenen Störung nachgewiesen werden.

Sleep influences neuronal plasticity, brain maturation, memory consolidation, learning processes, the coordination of metabolic processes and the integrity of the immune system. Good quality sleep of sufficient length therefore plays a pivotal role for the functions of brain and body. The circadian timing system in man drives, coordinates and/or modulates the 24-hour-variation of almost any physiological and psychological variable evaluated thus far. The most obvious circadian rhythm of course is that of sleep/wake. Melatonin is secreted by the pineal gland during darkness signaled by the internal clock. Because of its lipophilic property, melatonin enters any cell of the human body and transmits the information darkness. Whatever the function of the respective cell or organ is, is being supported by melatonin. This does not mean that melatonin is a sleeping hormone, because the night-time active rat and bat excrete melatonin during night time as well. Nevertheless, the diurnal species man sleeps at night. In this manuscript the new method DOC (Degree of pineal calcification) is proposed as a concept for melatonin deficit on an individual basis. Proof is being given that the DOC indicates the individual capacity of the pineal gland to produce melatonin. Two studies are presented in which clinical correlates of a melatonin deficit are proven. These were Alzheimer’s dementia and a reduced REM-sleep-duration. Recent meta-analyses on the effects of exogenous melatonin on disturbed human sleep concluded, that “if melatonin has an effect on disturbed human sleep, it must be minor”. In the presented manuscript, chains of arguments are given in which methodological pitfalls of the meta-analyses as well as the studies included are given and new avenues are proposed on how to evaluate the effects of exogenous melatonin on disturbed human sleep. Evidence is presented, that existing studies evaluated melatonin with the methods applied to hypnotics. Melatonin is not a hypnotic, but a chronobiotic with time-dependent effects. On the basis of these arguments, two controlled clinical trials were conducted. In these studies, positive effects of exogenous melatonin on patients with reduced REM-sleep-duration as well as patients with REM-sleep- behavior-disorder were proven. The presented manuscript adds two contributions to existing literature: The concept and the method DOC are suitable to indicate clinical syndromes of hypopinealism, which in the future may lead to melatonin substitution therapy. Using different study designs, the data presented have proven an effect of exogenous melatonin on disturbed REM-sleep in humans. With those studies, a new mechanism of action of exogenous melatonin is presented. On the other hand, the effectiveness of melatonin on REM-sleep-behavior-disorder is the first controlled clinical trial to show effectiveness of exogenous melatonin on a operationalized sleep related disturbance.