dc.contributor.author
Ockeloen, Charlotte
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:27:35Z
dc.date.available
2010-11-11T08:27:48.668Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7927
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12126
dc.description.abstract
Split hand/split foot malformation (SHFM) ist eine hauptsächlich autosomal
dominant vererbte Skeletterkrankung, wobei sowohl Hände als auch Füße
betroffen sein können. Sie wird gekennzeichnet durch eine tiefe mediane Spalte
mit Aplasie der zentralen Strahlen. Diese Erkrankung tritt sowohl sporadisch
als auch familiär auf. Ein typisches Merkmal ist die inter- und intrafamiliäre
Variabilität, wobei der Phänotyp variiert von isolierter häutiger Syndaktylie
bis zur schwersten Form der SHFM, der Monodaktylie. Häufig treten auch
zusätzliche phänotypische Merkmale auf wie triphalangealer Daumen,
Polydaktylie oder Klinodaktylie. In 40% der Fälle liegen weitere nicht-
skelettale Fehlbildungen vor. Bisher sind fünf genetische Loki identifiziert
worden, die zu der Entstehung der SHFM beitragen. Vor kurzem sind darüber
hinaus zwei mögliche neue Loki entdeckt worden. SHFM1 (MIM 183600) ist
assoziiert mit chromosomalen Aberrationen in der Region 7q21-q22.
Kandidatengene in dieser Region sind DLX5, DLX6, und DSS1. Eine X-chromosomal
rezessive Vererbung der SHFM auf Chrosomosom Xq26 wurde in nur einer Familie
beobachtet (SHFM2, MIM 313350). Ein dritter Lokus (SHFM3, MIM 600095) befindet
sich auf Chromosom 10q24. Hier wurde eine Duplikation nachgewiesen, die
variabel ist zwischen einer Größe von ~325 kb bis ~500 kb. In den
Kandidatengenen in dieser Region (BRTC, POLL und LBX1) konnten bisher keine
Mutationen festgestellt werden. Bei SHFM4 (MIM 605289) jedoch sind Mutationen
in dem Gen TP63 (Chromosom 3q27) assoziiert mit dem Phänotyp. TP63 Mutationen
sind nicht nur bei isolierten Formen der SHFM, sondern vor allem bei Syndrom-
assoziierter SHFM, sowie dem Ectrodactyly-ectodermal Dysplasia-Clefting (EEC)
Syndrom beschrieben worden. Der Lokus für SHFM5 (MIM 606708) liegt auf
Chromosom 2q31 und umfasst zwei Kandidatengene DLX1 and DLX2. TP63
Mutationsanalyse wird zurzeit als Routine-Test bei der SHFM Diagnostik
durchgeführt. Jedoch gibt es Hinweise, dass die Frequenz von SHFM3 wesentlich
höher ist, als die von SHFM4. Es gibt bisher noch keine eindeutigen Studien,
in denen die Frequenz der verschiedenen Typen SHFM, ausschließlich basierend
auf dem Phänotyp, bestimmt wurde. In dieser Arbeit wurden 28 Patienten mit
SHFM in einer oder mehreren Extremitäten untersucht, wobei sowohl sporadische
als auch familiäre Fälle eingeschlossen wurden. Patienten, bei denen eine
TP63-Mutation gefunden wurde, wurden von den weiteren Untersuchungen
ausgeschlossen. Mit Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)
wurden Kopienzahl-Veränderungen in allen fünf bekannten SHFM Loki untersucht.
Es wurden sieben Patienten mit einer Duplikation auf dem SHFM3 Lokus
identifiziert. Diese Aberrationen konnten mit quantitativer Polymerase-
Kettenreaktion (qPCR) bestätigt werden. An den anderen vier Loki wurden keine
Kopienzahl-Veränderungen nachgewiesen. D.h. die Frequenz von SHFM3 in der hier
untersuchten SHFM-Kohorte ist 25% (7/28). Dies ist fast doppelt so hoch wie
die Frequenz von SHFM4 (10-15%). Aufgrund dieser Daten empfiehlt sich für die
klinische Praxis, Patienten mit isolierter SHFM zunächst auf Kopienzahl-
Veränderungen am SHFM3 Lokus (Chromosom 10q24) zu untersuchen. MLPA und qPCR
sind effektive Methoden, um diese Aberrationen nachzuweisen. Für syndromal-
assoziierte SHFM Patienten wäre es sinnvoll, als erste diagnostische
Unterschung eine TP63-Mutationsanalyse durchzuführen.
de
dc.description.abstract
Split hand/split foot malformation (SHFM) ist eine hauptsächlich autosomal
dominant vererbte Skeletterkrankung, wobei sowohl Hände als auch Füße
betroffen sein können. Sie wird gekennzeichnet durch eine tiefe mediane Spalte
mit Aplasie der zentralen Strahlen. Diese Erkrankung tritt sowohl sporadisch
als auch familiär auf. Ein typisches Merkmal ist die inter- und intrafamiliäre
Variabilität, wobei der Phänotyp variiert von isolierter häutiger Syndaktylie
bis zur schwersten Form der SHFM, der Monodaktylie. Häufig treten auch
zusätzliche phänotypische Merkmale auf wie triphalangealer Daumen,
Polydaktylie oder Klinodaktylie. In 40% der Fälle liegen weitere nicht-
skelettale Fehlbildungen vor. Bisher sind fünf genetische Loki identifiziert
worden, die zu der Entstehung der SHFM beitragen. Vor kurzem sind darüber
hinaus zwei mögliche neue Loki entdeckt worden. SHFM1 (MIM 183600) ist
assoziiert mit chromosomalen Aberrationen in der Region 7q21-q22.
Kandidatengene in dieser Region sind DLX5, DLX6, und DSS1. Eine X-chromosomal
rezessive Vererbung der SHFM auf Chrosomosom Xq26 wurde in nur einer Familie
beobachtet (SHFM2, MIM 313350). Ein dritter Lokus (SHFM3, MIM 600095) befindet
sich auf Chromosom 10q24. Hier wurde eine Duplikation nachgewiesen, die
variabel ist zwischen einer Größe von ~325 kb bis ~500 kb. In den
Kandidatengenen in dieser Region (BRTC, POLL und LBX1) konnten bisher keine
Mutationen festgestellt werden. Bei SHFM4 (MIM 605289) jedoch sind Mutationen
in dem Gen TP63 (Chromosom 3q27) assoziiert mit dem Phänotyp. TP63 Mutationen
sind nicht nur bei isolierten Formen der SHFM, sondern vor allem bei Syndrom-
assoziierter SHFM, sowie dem Ectrodactyly-ectodermal Dysplasia-Clefting (EEC)
Syndrom beschrieben worden. Der Lokus für SHFM5 (MIM 606708) liegt auf
Chromosom 2q31 und umfasst zwei Kandidatengene DLX1 and DLX2. TP63
Mutationsanalyse wird zurzeit als Routine-Test bei der SHFM Diagnostik
durchgeführt. Jedoch gibt es Hinweise, dass die Frequenz von SHFM3 wesentlich
höher ist, als die von SHFM4. Es gibt bisher noch keine eindeutigen Studien,
in denen die Frequenz der verschiedenen Typen SHFM, ausschließlich basierend
auf dem Phänotyp, bestimmt wurde. In dieser Arbeit wurden 28 Patienten mit
SHFM in einer oder mehreren Extremitäten untersucht, wobei sowohl sporadische
als auch familiäre Fälle eingeschlossen wurden. Patienten, bei denen eine
TP63-Mutation gefunden wurde, wurden von den weiteren Untersuchungen
ausgeschlossen. Mit Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)
wurden Kopienzahl-Veränderungen in allen fünf bekannten SHFM Loki untersucht.
Es wurden sieben Patienten mit einer Duplikation auf dem SHFM3 Lokus
identifiziert. Diese Aberrationen konnten mit quantitativer Polymerase-
Kettenreaktion (qPCR) bestätigt werden. An den anderen vier Loki wurden keine
Kopienzahl-Veränderungen nachgewiesen. D.h. die Frequenz von SHFM3 in der hier
untersuchten SHFM-Kohorte ist 25% (7/28). Dies ist fast doppelt so hoch wie
die Frequenz von SHFM4 (10-15%). Aufgrund dieser Daten empfiehlt sich für die
klinische Praxis, Patienten mit isolierter SHFM zunächst auf Kopienzahl-
Veränderungen am SHFM3 Lokus (Chromosom 10q24) zu untersuchen. MLPA und qPCR
sind effektive Methoden, um diese Aberrationen nachzuweisen. Für syndromal-
assoziierte SHFM Patienten wäre es sinnvoll, als erste diagnostische
Unterschung eine TP63-Mutationsanalyse durchzuführen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Split hand/split foot malformation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Split hand/split foot malformation
dc.contributor.contact
charlotteockeloen@hotmail.com
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. S. Mundlos
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. A. Rauch
dc.date.accepted
2010-11-19
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000019137-7
dc.title.subtitle
determining the frequency of genomic aberrations with molecular-genetic
methods
dc.title.translated
Spalthand-/Spaltfuß-Fehlbildung
de
dc.title.translatedsubtitle
Bestimmung der Frequenz genomischer Aberrationen mit molekular-genetischen
Methoden
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000019137
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000008268
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access