Papaverinwirkung an isoliert arbeitenden Ratten- und Meerschweinchenherzen bei unterschiedlicher Kalziumkonzentration

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Wirkung von Papaverin, einem Isochinolinderivat und nicht selektiven Phosphodiesterase(PDE)hemmer, auf isolierte Ratten- und Meerschweinchenherzen zu untersuchen. Die Daten wurden während ansteigender Papaverinkonzentrationen (2,7 × 10-7 M bis 1,7 × 10-6 M) bei unterschiedlichem Kalziumgehalt (1,25 mM, 2,5 mM oder 10 mM) der Perfusionslösung und während kumulativer Kalziumgaben bei einer Papaverinkonzentration von 8,5 × 10-6 M gewonnen. (1) Bei 2,5 mM Ca2+ führte Papaverin bis zu einer Konzentration von 4,2 × 10-6 M zu einem mäßigen, aber signifikanten (p < 0,01) Inotropieanstieg von 9,3 % bei Meerschweinchenherzen. Bei Rattenherzen hingegen konnte keine positiv inotrope Wirkung erzielt werden. Bei 1,25 mM Ca2+ wirkte Papaverin nur schwach inotrop auf die Herzen beider Tiere. Bei 10 mM Ca2+ rief Papaverin einen deutlich negativ inotropen Effekt auf Meerschweinchenherzen hervor. Bei einer Papaverinkonzentration von 8,5 × 10-6 M wurde die durch Kalzium erzeugte positiv inotrope Reaktion der Meerschweinchenherzen vermindert. (2) Das wichtigste, auch in Vorversuchen der Arbeitsgruppe beobachtete und in dieser Arbeit erstmals beschriebene Ergebnis war eine durch Papaverin hervorgerufene signifikant positiv lusitrope Wirkung bis 8,5 % auf Meerschweinchenherzen und 16 % auf Rattenherzen bei 2,5 mM Ca2+. Mit Amrinon, Enoximon und Theophyllin war diese Wirkung an Meerschweinchenherzen nicht zu verzeichnen. Bei 1,25 mM Ca2+ wurde dieser positiv lusitrope Papaverineffekt bei beiden Tieren abgeschwächt. (3) Bei Meerschweinchenherzen (Rattenherzen) wurde der Koronarfluss um 78 % (27,3 %) bei 1,25 mM Ca2+ und um 110 % (40,3 %) bei 2,5 mM Ca2+ gesteigert. Höhere Papaverinkonzentrationen waren dagegen für die Gefäßerweiterung bei Ratten erforderlich, was sich aus der Rechtsverschiebung der Dosis-Antwort-Kurve schließen ließ. Ferner verursachte Papaverin in Konzentrationen größer als 4,2 × 10-6 M bei Meerschweinchen und 8,5 × 10-6 M bei Ratten regelmäßig einen Abfall von Inotropie und Lusitropie und einen Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen Druckes. In Bezug auf diese Ergebnisse werden u. a. die folgenden Themen in dieser Doktorarbeit diskutiert: a) Einfluss der extrazellulären Kalziumkonzentration, b) Rolle der PDEs hinsichtlich subzellulärem Vorkommen und Wechselwirkungen c) Bedeutung der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP, d) direkter Kalziumantagonismus von Papaverin neben PDE-hemmenden Eigenschaften e) Papaverin im Vergleich mit selektiven (Amrinon, Enoximon) und nicht selektiven (Theophyllin) PDE-Inhibitoren.

The aim of this study was to evaluate the effects of papaverine, an isoquinoline derivative and non selective phosphodiesterase (PDE) inhibitor, on isolated perfused rat and guinea pig hearts. Parameters were measured at increasing papaverine levels (2.7 × 10-7 M to 1.7 × 10-6 M) at different calcium concentrations (1.25 mM, 2.5 mM or 10 mM) and during administration of calcium at the peak effect of 8.5 × 10-6 M papaverine. (1) At 2.5 mM Ca2+ papaverine up to 4.2 × 10-6 M caused a moderate but significant (p < 0.01) increase of inotropy (9.3 %) in guinea pig hearts, whereas no positive inotropic effect was seen on rat hearts. At 1.25 mM Ca2+ papaverine exhibited weak positive inotropy (5.6 %) in both mammalian species. At 10 mM Ca2+ papaverine exerted a marked negative inotropic effect in isolated guinea pig hearts. In the presence of 8.5 × 10-6 M papaverine the positive inotropic response of guinea pig hearts to calcium was depressed. (2) The most important result, first described in this study, was that papaverine produced a significant positive lusitropic effect of 8.5 % on guinea pig hearts and 16 % on rat hearts at 2.5 mM Ca2+. This was not the case with amrinone, enoximone and theophylline on guinea pig hearts. At 1.25 mM Ca2+ the positive lusitropic effect of papaverine was attenuated in both mammalian species. (3) In guinea pig hearts (rat hearts) coronary flow was raised by 78 % (27.3 %) at 1.25 mM Ca2+ and by 110 % (40.3 %) at 2.5 mM Ca2+. Higher concentrations of papaverine are required for vasodilatation in rat hearts as implied by a shift of the dose-response curve to the right. Furthermore, papaverine, in concentrations more than 4.2 × 10-6 M in guinea pig hearts and 8.5 × 10-6 M in rat hearts, regularly caused a decrease of inotropy and lusitropy and an increase of left ventricular enddiastolic pressure. Based on these results, different issues will be discussed in this thesis such as: a) influence of extracellular calcium concentration, b) role of PDEs with respect of subcellular location/compartmentalization and interactions, c) involvement of the cyclic nucleotides cAMP and cGMP, d) direct calcium antagonistic effect of papaverine as a mechanism of action different from PDE inhibition, e) papaverine in comparison with selective (amrinone, enoximone) and non selective (theophylline) PDE inhibitors.