dc.contributor.author
Bukreeva, Larisa
dc.date.accessioned
2018-06-07T21:24:05Z
dc.date.available
2013-01-30T10:21:02.772Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7848
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-12047
dc.description.abstract
Die Venöse Thromboembolie (VTE) ist eine chronisch-rezidivierende,
multifaktorielle Erkrankung mit expositionellen und dispositionellen
Risikofaktoren. Zu den etablierten genetisch determinierten Risikofaktoren
zählen der Mangel an Antithrombin, Protein-C und S, der Faktor V Leiden und
die Prothrombin Variante G20210A. Der Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1
(PAI-1) 4G/5G Polymorphismus und sein korrespondierender Plasmaspiegel (PAI-1
Aktivität) gehören zu den noch kontrovers diskutieren Risikofaktoren der VTE,
wobei in einer Metaanalyse aus dem Jahr 2008 eine zumindest schwache
Assoziation zwischen dem PAI-1 Genotyp und der VTE naheliegt. Im Mittelpunkt
dieser Arbeit steht die Beantwortung der Frage, ob und in welchem Ausmaß die
PAI-1 Aktivität bzw. PAI-1 4G/5G Genotyp zwischen einem VTE-Kollektiv
einerseits und einer non VTE- bzw. einer gesunden Kontrollgruppe divergiert.
Ein wichtiger weiterer Aspekt dieser Arbeit ist die Untersuchung, ob eine
Korrelation zwischen dem klinischen VTE-Charakteristika und der PAI-1
Aktivität bzw. dem PAI-1 4G/5G Genotyp besteht. Es wurde das Design der
retrospektiven case-only und case-control Studien gewählt. Die Beziehung
zwischen PAI-1 Aktivität und klinischen Charakteristika wurden in einer case-
only Studie untersucht. Der Einfluss des PAI-1 4G/5G Genotyps auf VTE wurde in
einer case-control Studie betrachtet. Insgesamt wurden 1411 Individuen in die
Untersuchungen einbezogen. Es wurden 551 Patienten mit tiefer Venenthrombose
(TVT) und/oder Lungenembolie (LE) und 595 ohne venöse Thromboembolie (non VTE)
untersucht. Das Kontrollkollektiv umfasste 265 Blutspender. Die Gesamtgruppe
mit venösen Thromboembolien wurde in spontane/nicht spontane bzw.
rezidivierende/nicht rezidivierende Ereignisse aufgeteilt. In dem
Gesamtkollektiv, bestehend aus VTE- und non VTE-Patienten, war die Beziehung
zwischen PAI-1 4G/5G Genotyp und PAI-1 Aktivität nur relativ schwach
ausgeprägt. Es zeigte sich eine signifigante Erhöhung der PAI-1 Aktivität bei
4G-Trägern (p=0,027). Bei der VTE-Gruppe war der Unterschied der medianen
PAI-1 Aktivität in Abhängigkeit vom PAI-1 4G/5G Genotyp zahlenmäßig stärker
ausgeprägt. Bei der isolierten Betrachtung war die PAI-1 Aktivität bei VTE-
Patienten im Vergleich zu non VTE-Patienten signifikant höher (p<0,001). Unter
Berücksichtigung der möglicherweise beeinflussenden Störgrößen wie BMI oder
ein höheres Lebensalter wurde jedoch keine Assoziation zwischen der PAI-1
Aktivität und der VTE beobachtet. In einer Betrachtung der einzelnen PAI-1
Genotypen im Vergleich zwischen non VTE- und VTE-Patienten zeigte sich ein mit
der 4G-Kopiezahl zunehmender Unterschied zwischen der PAI-1 Aktivität im non
VTE und VTE Kollektiv. Beim Vergleich zwischen non VTE- und VTE-Gruppe bei
homozygoter 4G/4G Variante wurde hochsignifikanter Unterschied der PAI-1
Aktivität nachgewiesen (p<0,001). Bemerkenswerter Weise war eine signifikant
höhere PAI-1 Aktivität bei 4G-Trägern im Vergleich zum Wildtyp in der
Patientengruppe mit spontaner VTE beim Vergleich der PAI-1 Aktivität vom PAI-1
4G/5G Genotyp in den verschiedenen VTE-Subgruppen nachweisbar (p=0,028). Ein
weiteres Ergebnis der vorliegenden Arbeit ist, dass es keinen relevanten
Unterschied in der Verteilung des PAI-1 4G/5G Genotyps zwischen dem VTE-
(n=551) und gesunden Kontrollkollektiv (n=265) gibt, weder bei einer
allelzahlbezogen Betrachtung noch bei einer Untersuchung des 4G-Trägerstatus.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass eine Korrelation zwischen der PAI-1
Aktivität und dem PAI-1 4G/5G Genotyp besteht. Aus den eigenen und in der
Literatur dokumentierten Daten kann geschlussfolgert werden, dass eine
Beziehung zwischen PAI-1 4G/5G Genotyp und PAI-1 Aktivität bei VTE-Patienten,
verglichen mit non VTE-Patienten besteht. Daraus kann man einen möglichen
Ansatz für weitere Studien ableiten. Es wären PAI-1 Aktivität Cut-Offs zu
definieren und die in Kombination mit PAI-1 4G/5G Genotyp hinsichtlich ihrer
Beziehung zur VTE zu untersuchen. Auch die beschriebene Beziehung zwischen
PAI-1 Genotyp, PAI-1 Aktivität und der venösen Thromboembolie, die auch in der
Subgruppe der spontanen Ereignisse zum Vorschein kommt, verdeutlicht die
Bedeutung der Erkrankungsheterogenität der venösen Thromboembolie. Dies ist
bei weiteren Untersuchungen zu berücksichtigen.
de
dc.description.abstract
Venous thromboembolism (VTE) is a chronic multifactorial disease with
expositional and dispositional risk factors. The established risk factors
include deficiency of antithrombin, protein C and S, the factor V Leiden and
the prothrombin G20210A variant. The plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
4G/5G polymorphism and its corresponding plasma levels (PAI-1 activity) are
among the more controversially discussed risk factors for VTE. A meta-analysis
from 2008 suggested that at least a weak association between the PAI-1
genotype and VTE is present. The focus of this work is to answer the question
whether or not, and to what extent, PAI-1 activity and/or the PAI-1 4G/5G
genotype differs between a VTE collective and a non-VTE control in a healthy
group. Another important aspect of this work was to investigate whether a
correlation in fact exists between VTE's clinical characteristics and those of
the PAI-1 activity and/or the PAI-1 4G/5G genotype. It is the design of the
retrospective case-only and case-control studies which has been selected. The
relationship between PAI-1 activity and clinical characteristics were examined
in a case-only study. The influence of the PAI-1 4G/5G genotype on VTE was
looked at in a case-control study. Overall, 1411 individuals were included in
the study. There were 551 patients with deep vein thrombosis (DVT) and/or
pulmonary embolism (PE); 595 non-VTE patients (those without venous
thromboembolism) were examined. The control group consisted of 265 blood
donors. The total group of venous thromboembolism cases was divided into
spontaneous/non-spontaneous and recurrent/non-recurrent events. In the total
cohort, made up of VTE and non-VTE patients, the relationship between PAI-1
4G/5G genotype and PAI-1 activity was relatively weak. There was a significant
increase of PAI-1 activity in 4G carriers (p = 0.027). In the VTE group, the
difference in median PAI-1 activity as a function of PAI-1 4G/5G genotype was
– in numerical terms – markedly stronger. Under closer inspection, the PAI-1
activity in VTE patients was significantly higher than it was in non-VTE
patients (p < 0.001). We did take into consideration the presence of any
potential interference such as BMI or an older age, but no association between
the PAI-1 activity and VTE was observed. In a comparison of the individual
PAI-1 genotypes among VTE and non-VTE patients, an increasing difference
between PAI-1 activity in the VTE and non-VTE collectives was seen in regard
to number of the number of 4G copies. For the homozygous 4G/4G variant, a
significant difference in PAI-1 activity between VTE and non-VTE groups was
noted (p < 0.001). Remarkably, there was a significantly higher PAI-1 activity
in 4G carriers compared to wild types in the group of patients with
spontaneous VTE, when PAI-1 activity of the PAI-1 4G/5G genotype in the
various VTE subgroups was compared (p = 0.028 ). Another finding of this study
was that there is no relevant difference in the distribution of PAI-1 4G/5G
genotype between the VTE group (n = 551) and the healthy control group (n =
265), neither in the total status nor in the 4G carrier status. In summary, it
should be noted that a correlation between PAI-1 activity and PAI-1 4G/5G
genotype is present. From our own data and the literature, it can be concluded
that a relationship between the PAI-1 4G/5G genotype and PAI-1 activity in VTE
patients exists, and that this is different from that of non-VTE patients.
From this we can then address more questions in respect to further studies. It
would set PAI-1 activity cut-offs and a study comparing PAI-1 4G/5G genotype
and VTE relationships. Also, the above-described connection between the PAI-
1genotype, PAI-1 activity and VTE – also present in the subgroup of
spontaneous events – may be due to VTE's disease heterogeneity. This should be
dealt with in the future.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
venous thromboembolism
dc.subject
plasminogen activator inhibitor-1
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Untersuchungen zur Beziehung von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 zur venösen
Thromboembolie
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. A. Salama
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Th. Dörner
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. B. Pötzsch
dc.date.accepted
2013-02-01
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000040350-1
dc.title.translated
Studies on the relationship of plasminogen activator inhibitor-1 for venous
thromboembolism
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000040350
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000012682
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access