MDR1-Polymorphismen als Suszeptibilitätsfaktor für das Harnblasenkarzinom

Abstract

Das P-Glykoprotein als Genprodukt des MDR1-Gens ist ein Efflux-Transporter, der eine Reihe von Substraten, darunter auch Karzinogene, aus der Zelle in das Lumen transportiert. Genetische Polymorphismen, die die Aktivität von P-Glykoprotein verändern, könnten die Krebsentstehung beeinflussen. Wir untersuchten die Genotypenverteilung zweier Polymorphismen des MDR1-Gens (C3435T und G2677T/A) an einem Harnblasenkarzinom-Kollektiv (N=428) und verglichen die Daten mit 465 gesunden Probanden. Wir fanden eine ähnliche Genotypenverteilung bei Fällen und Kontrollen (SNP C3435T: CC-18.9%/24,7%, CT-54,7%/51,6%, TT-26,4%/23,7%, SNP G2677T/A: GG-34,3%/32,7%, GT-46,3%/48,6%, GA-1,6%/2,2%, TT-15%/15,3%, TA-2,8%/1,3%) mit einem Trend zur Unterrepräsentation des Genotyps CC in der Gruppe der Harnblasenkrebspatienten. Wird ein dominantes Erbmodell angenommen, indem die Genotypen CT und TT zusammengefasst werden, ergibt sich mit P=0,036 (Odds- Ratio = 1,41; 95% Konfidenzintervall [1,01-1,97]) ein signifikanter Befund: Das T-Allel des SNP C3435T ist im Kollektiv der Harnblasenkrebspatienten überrepräsentiert. Bei der folgenden Haplotypverteilung war der seltene Haplotyp C3435/2677T in der Kontrollgruppe signifikant überrepräsentiert. Der SNP 2677G>T/A nahm keinen Einfluss auf die Krankheitssuszeptibilität. Die vorliegenden Ergebnisse bestätigen im Trend die Hypothese, dass das 3435T- Allel mit einer geringeren Aktivität von P-Gp gekoppelt ist und damit die Suszeptibilität für Malignome, für deren Entstehung die Exposition gegenüber Schadstoffen eine große Rolle spielt, erhöht.

The P-glycoprotein (P-gp), encoded by the MDR1-gene, is an efflux pump, acting as transporter for a wide range of substrates, including carcinogens. Genetic polymorphisms leading to differences in P-gp activity could modulate susceptibility to cancer development. We analysed the genotype-distribution of two MDR1-polymorphisms (C3435T and G2677T/A) in a group of 428 bladder cancer patients and compared the data with 465 healthy volunteers. The distribution of genotypes was not significantly different between cases and controls (SNP C3435T: CC-18.9%/24,7%, CT-54,7%/51,6%, TT-26,4%/23,7%, SNP G2677T/A: GG-34,3%/32,7%, GT-46,3%/48,6%, GA-1,6%/2,2%, TT-15%/15,3%, TA-2,8%/1,3%). Only genotype CC showed a trend towards overrepresentation in the patients group. By choosing a dominant model of Mendelian law by combining genotypes CT and TT we received a significant result (P=0,036; odds ratio = 1,41; 95% confidence interval [1,01-1,97]): the T-allel of SNP C3435T was overrepresented in the bladder cancer group. Haplotyp-analysis showed a significant association between the rare Haplotyp C3435/2677T and the healthy volunteers. SNP 2677G>T/A did not take influence on cancer susceptibility. The previous results confirm the hypothesis, that the 3435T-allel is associated with a lower activity of P-gp and therefore raises the susceptibility for malignomas, which are induced by xenobiotics.