Zunächst wurde in einem kleinen Projekt die Bedeutung von intrinsischer Resistenz an Patienten unter Erstlinientherapie mit einem VEGFi untersucht (Busch, Seidel et al. 2011). Diese deskriptive Analyse erfolgte an einem noch relativ kleinen Patientenkollektiv. Es zeigte sich, dass eine primäre Resistenz für den einzelnen Patienten mit einer deutlich schlechteren Prognose verbunden war und auch die Wahl der nächstfolgenden Sequenztherapie wenig Einfluss darauf zu haben schien. Dieses Ergebnis wurde später von anderen Gruppen als auch durch unsere eigenen Folgeuntersuchungen bestätigt (Busch, Seidel et al. 2011; Heng, Mackenzie et al. 2012). In der folgenden Studie sollte der Einfluss der Dauer des Erstlinien-PFS unter rTKI und anderer Faktoren auf das OS bei mRCC genauer untersucht werden (Seidel, Busch et al. 2012). Das mediane Erstlinien-PFS betrug 8,4 Monate und war mit einem medianen OS von 28,2 Monaten assoziiert. Eine Zweitlinientherapie mit einem weiteren rTKI oder mTORi wurde bei 68% der Patienten durchgeführt. Das Zweitlinien-PFS betrug 5,1 bzw. 3,7 Monate für Responder und Non-Responder (p=0,3) der Erstlinientherapie. In der multivariaten Analyse zeigten sich ein Erstlinien- PFS ≥6 Monate, das Erreichen einer Zweitlinientherapie, der MSKCC Score und die objektive Ansprechrate als unabhängige prognostische Einflussgrößen für das OS. Somit stellt das Erstlinien-PFS eine unabhängige prognostische Variable für das OS bei mRCC dar, die aber nicht prädiktiv für Folgetherapien zu sein scheint (Heng, Xie et al. 2011). Bei der dritten Studie sollte am eigenen Patientenkollektiv die Effektivität und Toxizität eines sequentiellen Einsatzes des mTORi Temsirolimus nach Versagen einer VEGFi Therapie untersucht werden (Weikert, Kempkensteffen et al. 2011), nicht zuletzt weil es bis dato lediglich eine prospektiv-evaluierte Empfehlung zum Einsatz als Erstlinientherapie bei „poor prognosis“ Patienten gab (Hudes, Carducci et al. 2007). Hierfür wurden Behandlungsdaten von insgesamt 29 Patienten, die mit Temsirolimus (25mg/Woche) nach einer Tumorprogression unter rTKI-Therapie behandelt wurden, retrospektiv ausgewertet. Alle Patienten hatten zumindest eine vorherige rTKI-Therapie (Sunitinib, n=6; Sorafenib, n=1, beides, n=22). Über 80% der Patienten hatten zwei oder mehr vorherige Therapien. Die Effektivität (Ansprechen, PFS, OS) und das Nebenwirkungsprofil nach CTC-AE- Kriterien wurden analysiert. Unerwünschte Ereignisse traten bei 90% der Patienten auf, wovon die meisten als Grad 1 (n=4, 14%) oder Grad 2 (n=12, 41%) eingestuft wurden. Die meisten Grad ¾ Toxizitäten (n=10, 14%) konnten gut behandelt bzw. eingestellt werden. Im Einzelnen waren das Anämie (n=4, 14%), Leukopenie/Neutropenie (n=2, 7%), Hyperglykämie (n=1, 3%), Azidose/Alkalose (n=2, 7%) sowie Infektion (n=1, 3%). Bei einem Patienten musste die Behandlung mit Temsirolimus auf Grund einer Grad 3 Pneumonitis abgebrochen werden. Das mediane (Spannweite) PFS und OS betrug jeweils 5,1 Monate (1–10,4) und 18,0 Monate (12,6–23,3). Bei der Beurteilung des besten Ansprechens wurde eine partielle Remission sowie „stable disease“ (n=15) mit einer Krankheitskontrollrate („disease control rate“) von 55% sowie eine Krankheitsprogression bei 45% (n=13) der Patienten festgestellt. Es kann also geschlussfolgert werden, dass eine Behandlung mit Temsirolimus nach rTKI Versagen vielversprechende Daten hinsichtlich Nebenwirkungsprofil und Wirksamkeit aufweist, die mit anderen Behandlungsoptionen für stark vorbehandelte mRCC Patienten vergleichbar erscheinen. Bei der nächstfolgenden Studie sollten zwei mögliche echte Zweitlinien-Sequenztherapie-Strategien (Ev vs. rTKI) nach Versagen einer Erstlinienbehandlung mit einem rTKI verglichen werden (Busch, Seidel et al. 2011). Die Ansprechrate nach Versagen einer Erstlinienbehandlung mit rTKI unterschieden sich nicht signifikant je nach Art der Sequenztherapie; die Krankheitskontrollrate betrug 51,6% für Ev und 43,3% für rTKI. Das korrespondierende Zweitlinien-PFS betrug 3,6 Monate für Ev und 4,0 Monate für eine Zweitlinienbehandlung mit rTKI. Das OS war insgesamt länger für die rTKI-Ev Behandlungsgruppe (43 Monate) gegenüber der rTKI-rTKI- Gruppe (29 Monate; p=0,03), jedoch verlor dieser Unterschied seine statistische Signifikanz in der multivariabel-adjustierten Analyse. Das Auftreten einer intrinsischen Resistenz gegenüber rTKI Erstlinientherapie war unabhängig mit einem kürzeren nachfolgenden PFS (p = 0,015) sowie OS (p < 0.001) assoziiert. Schlussfolgernd konnte festgestellt werden, dass die beiden Sequenztherapien rTKI-Ev und rTKI-rTKI hinsichtlich ihres PFS und der Ansprechrate gleich effektiv zu sein scheinen. Ein tendenziell längeres OS wurde für die rTKI-Ev Sequenz beobachtet. Ziel der fünften Studie zum mRCC war es, Effektivität und Toxizität der beiden häufigsten Sequenztherapien nach Versagen einer VEGFi Therapie, d.h. rTKI und mTORi in unterschiedlicher Reihenfolge, zu beschreiben (Busch, Seidel et al. 2013). Die Patientencharakteristika sowie die Ansprechrate nach Versagen der ersten VEGFi Therapie unterschieden sich nicht zwischen beiden Sequenztherapiegruppen. Das mediane Zweitlinien-PFS betrug für eine Zweitlinienbehandlung mit rTKI 4,1 Monate sowie 5,4 Monate für mTORi (p=0,400). Hinsichtlich des PFS wurden keine Unterschiede zwischen den Drittlinienbehandlungsgruppen festgestellt (3,6 Monate für mTORi; 3,7 Monate für rTKI). Die Behandlungsdauer nach Versagen der ersten Erstlinien-VEGFi Therapie, d.h. das kombinierte Zweit- und Drittlinien- PFS, betrug 10,0 Monate für VEGFi-rTKI-mTORi und 12,2 Monate für VEGFi-mTORi- rTKI (p=0,103). Für das OS konnten zwischen den Sequenztherapiegruppen keine Unterschiede festgestellt werden (33,7 Monate für VEGFi-rTKI-mTORi; 38,7 Monate für VEGFi-mTORi-rTKI). Das Auftreten einer primären Resistenz gegenüber der Erstlinientherapie war ein unabhängiger Prädiktor für ein kürzeres OS. Die Art der Sequenztherapie war dies jedoch nicht. Als Schlussfolgerung dieser Untersuchung waren die beiden Sequenztherapiestrategien VEGFi-mTORi-rTKI und VEGFi-rTKI-mTORi mit den derzeit verfügbaren Substanzen gleichsam effektiv hinsichtlich PFS, OS und Ansprechrate. Ein deutlich vorteilhafter Effekt durch den frühen Einsatz von mTORi konnte nicht festgestellt werden.
Within an initial small size project the prognostic relevance of intrinsic resistance among patients with a first-line VEGFi therapy was investigated (Busch, Seidel et al. 2011). Primary resistance was associated with a clearly worse prognosis without any apparent influence of the following sequence therapy substances. This result was demonstrated by other groups and our own following studies (Busch, Seidel et al. 2011; Heng, Mackenzie et al. 2012). The second study investigated the influence of first-line PFS under rTKI therapy and of further factors on OS of mRCC patients (Seidel, Busch et al. 2012). The median first-line PFS was 8.4 months and was associated with a median OS of 28.2 months. A second line therapy either with further rTKI or with mTORi was applied to 68% of patients. The second line PFS was 5.1 and 3.7 months for responder and non-responder of first-line therapy respectively (p=0.3). Within a multivariate analysis a first-line PFS ≥6 months, a second line therapy, the MSKCC score and an objective response proofed to be independent predictors of OS. Therefore first-line PFS appears to an independent prognostic variable on OS among mRCC patients without being predictive for subsequent therapy lines (Heng, Xie et al. 2011). The objective of the third study was to investigate the efficacy and toxicity of sequential application of mTORi Temsirolimus following failure of VEGFi therapy within our own patient cohort (Weikert, Kempkensteffen et al. 2011). At this time only results from one prospectively evaluated trial on application of Temsirolimus among “poor prognosis” patients was published (Hudes, Carducci et al. 2007). Therefore a retrospective evaluation of 29 patients was done. These patients were treated with Temsirolimus (25mg/week) following tumor progression under rTKI therapy. All patients received at least one previous rTKI therapy (Sunitinib, n=6; Sorafenib, n=1, both, n=22). More than 80% of patients received two or more previous therapies. Adverse events were recorded for 90% of the patients, mostly grade 1 (n=4, 14%) or grade 2 (n=12, 41%). Most of grade 3 or 4 toxicities (n=10, 14%) could be well managed or treated. The median PFS and OS were 5.1 and 18.0 months respectively. For response evaluation one patient with a partial remission and 15 stable disease cases were identified. The disease control rate was 55% and disease progression at 45% (n=13). From this study we concluded that Temsirolimus after rTKI failure appears to provide promising safety and efficacy comparable to other treatment options in pretreated patients with mRCC. Within the fourth study two possible second-line sequence therapy options after failure of first-line rTKI (Ev vs. rTKI) were retrospectively compared (Busch, Seidel et al. 2011). The response rate of second line therapy was not different; the disease control rate was 51.6% for Ev and 43.3% for rTKI. The corresponding second line PRS was 3.6 months for Ev and 4.0 months for second line rTKI treatment. The OS was longer for the rTKI-EV treatment group (43 months) compared with the rTKI-rTKI group (29 months; p=0.03). The difference lost its statistical significance with the multivariable-adjusted Cox regression model. Intrinsic rTKI resistance was independently associated with inferior subsequent PFS (p = 0.015) and OS (p < 0.001). In conclusion from this study the sequence therapies rTKI-EV and rTKI- rTKI may be equally efficacious in terms of PFS and response rate, whereas a tendency towards superior survival was observed for the rTKI-EV sequence. The objective of the fifth study was to describe the efficacy and toxicity of the most common sequences of rTKI and mTORi, in different sequences after failure of VEGFi in first-line therapy (Busch, Seidel et al. 2013). Sequence groups did not significantly differ by patient characteristics and response rate following first VEGFi failure. Median PFS for second-line therapy was 4.1 months for rTKI treatment, and 5.4 months for mTORi treatment ( p = 0.400). No differences in PFS were observed among third-line therapy groups (3.6 mo for mTORi; 3.7 mo for rTKI). Treatment duration following first VEGFi failure (combined second- and third-line PFS) was 10.0 mo for VEGFi-rTKI-mTORi and 12.2 mo for VEGFi-mTORi-rTKI (p = 0.103). No significant differences in OS were observed among sequence groups (33.7 mo for VEGFi-rTKI-mTORi; 38.7 mo for VEGFi-mTORi-rTKI). Primary resistance on first-line therapy was an independent predictor of OS, but type of sequence was not. The sequence therapies VEGFi- mTORi-rTKI and VEGFi-rTKI-mTORi with the currently available agents appear to be equally efficacious in terms of PFS, OS, and response rate, with no apparent beneficial effect with an early use of mTORi.
