Intrahippocampal transplantation of MSC and MSC-expressing BDNF in Rat Models of Depression-like Behaviour

Abstract

Early hypotheses on the pathophysiology of major Depression were based on aberrant intrasynaptic concentrations of the neurotransmitters Serotonin and Norepinephrine. However, a number of recent studies suggested that changes in hippocampal neuroplasticity may underlie the development of Depression and the recovery from disease. Moreover, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has been proposed as one of the most promising molecular targets to stimulate hippocampal neuroplasticity and to reverse Depression phenotypes. We hypothesized that intrahippocampal transplantation of mesenchymal stromal cells (MSC) from bone marrow, which are genetically engineered to express BDNF, might offer a promising approach for the treatment of depression-like behaviour in rodents by increasing hippocampal neuroplasticity. We used two validated models of Depression: the Open Space Swim Test and the Learned Helplessness paradigm. In addition, a battery of behavioural tests was performed, namely screening of learning and memory with the 8-arm Radial Maze, locomotion with the Open Field test and anxiety with the Elevated plus Maze. MSC were labelled with a magnetic contrast agent (VSOP) and the transplanted cells were tracked in vivo using Magnetic Resonance Imaging (MRI). With the help of the thymidine analogues, BrdU and IdU, effects of MSC transplantation on hippocampal structural plasticity were assessed by determination of cell proliferation and survival in the Dentate Gyrus of the hippocampus. Intrahippocampal transplantation of MSC promoted long-term changes in hippocampal structural plasticity, but failed to provide antidepressant effects in both models of depression-like behaviour. The most likely explanation for our findings is the rapid immune rejection of the transplanted allogeneic MSC in the adult brain.

Anfängliche Hypothesen bezüglich der Pathophysiologie von Depression basierten auf abweichender intrasynaptischer Konzentration der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin. Eine Zahl neuerer Studien deutet jedoch daraufhin, dass Veränderungen in hippokampaler Neuroplastizität der Entwicklung sowie auch der Genesung von Depression zugrunde liegen könnten. Weiterhin wurde BDNF (brain derived neurotrophic factor) als eines der meistversprechenden molekularen Angriffsziele propagiert, welches hippokampale Neuroplastizität stimuliert und Depressions-Phänotypen umkehrt. Unsere Hypothese war, dass intrahippokampale Transplantation mesenchymatisch-stromaler Zellen (MSC) aus Knochenmark, die genetisch modifiziert wurden, um BDNF zu exprimieren, ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von depressions-ähnlichem Verhalten sein könnte. Wir benutzten zwei Depressions-Modelle: den Open-Space-Swim-Test und das Learned-Helplessness-Paradigma. Zusätzlich wurde eine Reihe behavioraler Tests durchgeführt, d.h. Testen von Lernen und Gedächtnis mit dem 8-Arm Radial-Maze, von Lokomotion mit dem Open-Field-Test und von Angst (oder Ängstlichkeit?) mit dem Elevated-Plus-Maze. MSC wurden mit einem magnetischen Kontrastmittel versehen (VSOP) und der Weg der transplantierten Zellen wurde in vivo mit Hilfe der Magnetresonanz-tomographie (MRT) verfolgt. Mit Hilfe der Thymidin-Analoga BrdU und IdU wurde der Effekt der MSC-Transplantation auf hippokampale strukturelle Plastizität anhand der Zell-Proliferation und –Überlebensrate im Gyrus Dentatus des Hippokampus geschätzt. Intrahippokampale Transplantation von MSC begünstigte langfristige Veränderungen der hippokampalen strukturellen Plastizität, aber konnte keine antidepressiven Effekte in einem der beiden Modelle für depressions-ähnliches Verhalten aufweisen. Die wahrscheinlichste Erklärung dafür ist die schnell erfolgte Immunabwehr der transplantierten allogenenen MSC im Gehirn der adulten Ratte.