Entstehung einer Osteonekrose des Kiefers unter Bisphosphonat-Therapie

Abstract

Zielstellung: Die Einnahme von Bisphosphonaten (BPs) wird mit der Entstehung von Osteo-nekrosen des Kiefers (Englisch "ONJ") in Verbindung gebracht. Ziel dieser Dissertation war es, das klinische Krankheitsbild zu beschreiben, epidemiologische Fakten zur BP-Verordnung zu erheben und Risikofaktoren zu identifizieren, die das (frühere) Auftreten einer ONJ begünstigen. Methoden: Es wurde ein Zentralregister für Kiefernekrosen unter BP-Therapie an der Charité-Universitätsklinik eingerichtet, in dem von 2005-2012 insgesamt 1229 Fälle gesammelt wurden. Epidemiologische Daten zur BP-Verschreibung (Indikation, Therapiedauer, Überleben unter BP-Therapie) wurden anhand von Krankenkassendaten, in einem gemeinsamen Projekt mit der Universität Bremen, erhoben. Unser Register selbst diente der detaillierten Analyse klinischer Aspekte und dem Vergleich der zeitlichen Dynamik bis zum Auftreten einer ONJ in Abhängig-keit des BP und der Grunderkrankung. Die Daten wurden, soweit möglich, nach Alter und Geschlecht stratifiziert. Resultate: Ungefähr 0,1% der Deutschen Bevölkerung wurde jährlich mit einem intravenösen (i.v.) BP behandelt; wobei die behandelten Männer eine kürzere Lebenserwartung zeigten. Eine ONJ trat ab der 1. Gabe auf, im Median nach 25 Monaten. Ibandronat und Zoledronat führten signifikant früher zu einer ONJ als Pamidronat. Die sequentielle Einnahme verschiedener BP-Präparate verlängerte das ONJ-freie Überleben signifikant. Alter und eine begleitende Osteo-porose hatten keinen Einfluss. Im Vergleich mit den epidemiologischen Daten der Krankenkasse fanden sich im Register unerwartet viele Frauen (2/3), Patienten mit Multiplem Myelom, und Zoledronat-behandelte Patienten. Zirka 67% der Patienten hatten eine Zahnextraktion unter BP-Therapie. Ein unauffälliger Zahnstatus findet sich bei 11% der Patienten. Das ONJ-freie Überleben war am schlechtesten für Patienten mit Nierenkrebs, v.a. bei den Männern. Die Inzidenz einer ONJ für Osteoporotiker lag für Deutschland bei 0,001%. Schlussfolgerung: Patienten mit höherer Lebenserwartung werden länger mit BPs therapiert, und entwickeln somit wahrscheinlicher eine ONJ. Wie früh diese auftritt hängt von mehreren Faktoren ab. In Bezug auf das persönliche Risiko, eine ONJ zu entwickeln, ermöglichen die Ergebnisse dieser Dissertation nun eine individuellere Beratung und Behandlung von Patienten unter BP-Therapie.

Aim: The use of bisphosphonates (BP) has been linked to the development of an osteonecrosis of the jaw (ONJ). This doctoral dissertation initially aimed to clinically describe this new disease. Then followed an epidemiologic analysis of BP prescription in Germany. Based on that, the major goal was to identify individual risk factors towards an ONJ among patients with underlying malignancies or osteoporosis. Methods: A register (Register) for all cases of ONJ in Germany was installed at the Charité University Hospital and between 2005-2012, a total of 1229 cases were collected. Epidemio-logical information on BP use were analyzed from insurance claims data in a joint project with the University of Bremen. The Register itself served for detailed analysis of clinical aspects and to compare the duration of BP-treatment until an ONJ occurred for the different BPs and the various underlying diseases. If possible, all analyses were stratified by gender and age. Results: Approximately 0.1% of the German public was treated with an i.v. BP per year. Men received i.v. BPs more often, but those under treatment died significantly earlier than women. An ONJ occured after a median i.v. treatment time of 25 months. Ibandronate and Zoledronate users suffered from their ONJ significantly earlier than Pamidronate users. A sequential intake of two different BPs could significantly prolong treatment time. Age and a concomitant osteo-porosis had no influence on treatment duration. In comparison to epidemiological data, the Register showed an unexpected accumulation of women, patients with multiple myeloma, and those treated with Zoledronate. Dental anamnesis showed a tooth extraction under BP-treatment in 67% of patients but 11% developed their ONJ spontaneously. The ONJ-free survival was poorest for patients with kidney cancer. Gender appears to be an additional risk factor for males in that subgroup. The incidence of an ONJ for patients with osteoporosis was 0,001%. Conclusion: Life expectancy influences the duration of BP treatment and, hence, raises the chance of developing an ONJ. How soon an ONJ occurs depends on various risk factors such as the type of the underlying disease, the type and application of the BP, and sometimes on gender. The information gained from this doctoral thesis will help doctors to individually advise their patients on the risk to develop an ONJ under BP- treatment.