Assoziationsanalyse von Alkoholabhängigkeit und Haplotypkombinationen von 16 Single-Nucleotid-Polymorphismen (SNPs) der drei NMDA-Rezeptorgene NMDAR1, NMDAR2A und NMDAR2B. 128 Probanden wurden genotypisiert und mit Hilfe der Software PHASE (1) wurden die häufigsten Haplo-typsequenzen ermittelt. Ein Subkollektiv von 34 Probanden (17/17) wurde mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT; Erfassung des BOLD-Signals (Blood-Oxygen- Level-Dependent)) während der Durchführung des MID-Paradigmas untersucht. Acht alkoholabhängige Probanden wurden zudem mit dem Alkohol-Cue-Paradigma untersucht. Die Ergebnisse wurden mit der Software SPM (Statistical Parametric Mapping) ausgewertet und mit den genetischen Daten assoziiert. Für alle untersuchten Gene des NMDA-Rezeptors konnten signifikante Verteilungsunterschiede der Polymorphismen nachgewiesen werden. Haplotypkombinationen zeigten signifikante Verteilungsunterschiede zwischen den Versuchsgruppen für NMDAR1 (p=0,028) und NMDAR2A (p=0,008). BOLD-Werte im MID-Paradigma wichen in der anatomischen Zielregion (vSt) bei Alkohol- patienten während einer Gewinnerwartung von denen der Kontrollen in Richtung einer verringerten neuronalen Aktivierung bei der Antizipation von Gewinn ab (p=0,02). Für alle untersuchten Gene wurde ein Einfluss von Suszeptibilitätsloki auf die Aktivierung mit der MID-Task nach-gewiesen. Eine geringere Aktivierung in der Zielregion (vSt) während Gewinn-antizipation (MID) konnte mit Haplotypen von NMDAR1 (p=0,018) und NMDAR2B (p=0,015) assoziiert werden. Die Auswertung der Alkohol Cue Task ergab für die anatomische Zielregion in einem kleinen Sample (8 Patienten) einen bestätigenden Trend (p≤0,001). Die vorliegende Studie konnte die Verbindung von NMDAR-Sequenzvarianten mit neuronaler Dysfunktion im ventralen Striatum bei alkohol-abhängigen Patienten herstellen. Die Ergebnisse könnten darauf hinweisen, dass bestimmte Genvarianten des NMDA-Rezeptors indirekt risikofördend, andere wiederum protektiv für die Entwicklung einer Abhängigkeit sein könnten. Für die Spezifizierung der Hypothese und zur Konstruktion eines klinischen Phänotyps wäre eine größere Zahl an Probanden und eine Kontrollgruppe in der Alhokol-Cue-Task nötig, um den ermittelten Trend statistisch valide zu bestätigen.
Association analysis of AD and haplotype-estimates for 16 single nucleotid polymorphisms (SNPs) of the 3 NMDA-receptor genes NMDAR1, NMDAR2A and NMDAR2B. Participants (n=128) were genotyped and haplotype-estimation was performed using the software PHASE (1). A sub-collective (17/17) was assesed using the MID-task. Eight alcohol dependent patients were also assessed by using the alcohol-cue-paradigm. The data was then analysed using the software SPM (Statistical Parametric Mapping) and associated with the results of the genetic data set. Polymorphisms of all of the 3 genes were distributed significantly unequal amongst the 2 groups. Haplotype-combinations with higher frequencies were distributed unequally for NMDAR1 (p=0,024) and NMDAR2A (p=0,039). BOLD-levels (Blood-Oxygen-Level-Dependent) during reward anticipation in the Vst using the MID-paradigm were significantly lower in alcoholics (p=0,02) and linked to haplotypes in alcoholics for NMDAR1 (p=0,018) and NMDAR2B (p=0,015). Results from the evaluation of the alcohol- cue paradigm in a small sample (8 alcohol dependent patients) corroborated the results of the MID-task. In our study we associated gene-sequence variants of the NMDA-receptor 1, 2A and 2B with neural dysfunction in the ventral striatum in alcoholics. All three gene variants were having an influence on BOLD-levels during reward anticipation. The structure of the group sample participating in this study was not suitable to postulate a clinical phenotype (endophenotype). The findings indicate that NMDAR-gene-variants are factors that may increase or decrease the risk for AD. For further specification about the association of gene-variants of NMDAR-subreceptors and a neural disfunction relevant for AD in a larger sample of participants and a control group for the alcohol-cue- paradigm would be needed.
