Obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome: arousals, autonomic activity and home-based diagnosis

Abstract

The Obstructive Sleep Apnoea Hypopnoea Syndrome (OSAHS) affects approximately 4% of the middle aged working population. It causes daytime sleepiness and cognitive impairment and affects the patients’ professional and social performance. Causative associations have been demonstrated between the syndrome and cardiovascular disease, in particular arterial hypertension, affecting the patients’ long-term outcomes. Markers of disease severity such as the Apnoea/Hypopnoea Index (AHI) and sleepiness scores have been associated with the adverse effects in un- or undertreated patients. The Arousal Index (AI), one of the markers of sleep disruption, correlates poorly with measures of sleepiness, one of the reasons being that apnoeas and hypopnoeas are not always associated with cortical arousals on the EEG. The research within this thesis aimed to contribute towards the further understanding of the concept of the hierarchical arousal model, its interactions with abnormal breathing and sleep. A further aim was to contribute towards the development of novel diagnostic modalities based on pathophysiological markers of the disease, enabling a timely, cost-effective, home-based diagnosis and treatment of the syndrome, limiting the number of patients who may suffer the adverse long-term consequences. Four studies have been included in this thesis. In the first study, to ascertain the influence of sleep stages on visible cortical arousal - as defined by the American Sleep Disorders Association in 1992 [9] - 2667 apnoeas and hypopnoeas were analysed across 15 OSAHS patients with a wide range of disease severity. The Apnoea-Hypopnoea-Index was 39/hr in NREM1&2, significantly higher compared to 17/hr REM or to 11/hr SWS sleep (p<0.001). During SWS, 34% of apnoeas/hypopnoeas were associated with arousal, significantly less than the 77% during NREM1&2 and 62% during REM sleep (p<0.001). Arousal induction was not affected by oxygen desaturation, event type, duration or time of the night. It is therefore concluded that apnoeas/hypopnoeas in SWS are associated with fewer cortically apparent, visually detected arousals. To investigate whether non-visible changes in EEG were occurring in association with apnoeas and hypopnoeas, in the second study power spectral analysis of the EEG was performed centering around the restoration of flow in 2596 apnoeas and hypopnoeas across 15 patients. Comparisons were made with periods of undisturbed sleep within the sleep periods of each patient. Normalised theta power (4-8Hz) decreased significantly at apnoea/hypopnoea termination (p<0.01). During NREM sleep, changes were detected at event termination irrespective of arousal visibility. During REM sleep, apnoeas/hypopnoeas which were not accompanied by visible arousals showed no evidence of significant spectral power changes in the EEG. The patients’ EEG recordings were also compared to the recordings of 7 healthy individuals of similar age. Theta power was significantly lower across patients compared to healthy subjects (p=0.03) and was correlated to the Apnoea-Hypopnoea-Index (rho=0.6, p=0.008). It is concluded that EEG spectral analysis improves detection of changes at apnoea/hypopnoea termination in non- REM sleep. Further validation is needed to determine whether it improves correlation between nocturnal measures and daytime symptoms. The third study focused on the cardiovascular autonomic activity changes related to apnoeas and hypopnoeas. Analysis of the Heart Rate Variability [HRV] using the Fast Fourier Transform [FFT] algorithm was applied to detect autonomic activity changes during sleep in 14 OSAHS patients and compared to 7 healthy individuals. The main finding was the reduced HRV (increased LF power) around flow restoration compared to periods of stable breathing (p<0.02), irrespective of the presence of visible cortical arousal. Compared to healthy individuals, LF, HF and TF power were significantly higher across the OSAHS patients (p<0.03). Despite the inherent limitations of the algorithm used, sympathetic activity was found to increase at the end of apnoeas/hypopnoeas, irrespective of the presence of EEG arousals. This may represent part of the hierarchical arousal model. The increase in LF, HF and TF power found across patients compared to healthy controls (p<0.03), may represent the nocturnal autonomic dysfunction in OSAHS patients. Nocturnal sympathetic activation may contribute to the patients’ long-term cardiovascular consequences. In the last part of the work in this thesis, Embletta, a portable device for the home- based diagnosis of the OSAH, was validated. Initially, a synchronous comparison to polysomnography was performed in 40 patients. This was followed by a comparison of home Embletta studies with in-laboratory polysomnography in 61 patients. In the synchronous study, there was good correlation between the polysomnography and Embletta apnoeas and hypopnoeas per hour spent in bed (rho=0.98, p<0.001). These data were used to construct diagnostic categories in symptomatic patients from their Embletta results: “OSAHS” (>20 A+H/hr in bed), “possible OSAHS” (10-20 A+H /hr in bed) or “not OSAHS” (<10 A+H/hr in bed). Using this classification, most patients were satisfactorily classified by home Embletta studies but 29 out of 61 patients required further investigation. The study suggested a 42% saving in diagnostic costs over polysomnography if this approach were adopted. It is concluded that the application of non-conventional analysis methods may improve the understanding of the arousal cascade and the pathophysiological changes associated with apnoeas and hypopnoeas during sleep. Diagnostic modalities based on pathophysiological surrogate markers may contribute towards remote, decentralised, timely and cost effective diagnosis promoting early treatment of the disease in order to minimise the long-term cardiovascular effects.

Das Obstruktive Schlafapnoe-Hypopnoe-Syndrom (OSAHS) betrifft ungefähr 4% der berufstätigen Bevölkerung zwischen 40 und 60 Jahren. Es verursacht Schläfrigkeit, beeinflusst die kognitive Leistung und beeinträchtigt die berufliche und soziale Leistung der Patienten. Die kausativen Assoziationen zwischen dem Syndrom und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere arterielle Hypertonie, mit Auswirkungen auf die Prognose der OSAHS Patienten, sind vielfaltig demonstriert worden. Der Apnoe/Hypopnoe Index (AHI) und die Auswertung der Schläfrigkeit kennzeichnen die Schwere des Syndroms und haben ungünstige Auswirkungen in unbehandelten OSAHS Patienten. Die Korrelation zwischen der objektiven Schlaefrigkeits-auswertung und dem Arousal-Index (AI) ist schwach. Ein wichtiger Grund ist die unregelmäßige Assoziation zwischen Apnoen und Hypopnoen und EEG Arousals. Die in dieser Dissertation durchgeführte Forschung zielte darauf, dem weiteren Verständnis des Konzepts der hierarchischen Arousal Modells und den Wechselwirkungen zwischen Atemstörungen und Schlaf beizutragen. Ein weiteres Ziel war der Beitrag zur Entwicklung neuer diagnostischen Algorithmen, die auf die pathophysiologischen Merkmale des Syndroms basieren und die zeitnahe, kostengünstige Diagnose ermöglichen. Damit wird die Anzahl der Patienten, die unter den Konsequenzen des unbehandelten OSAHS leiden, begrenzt. Die vorliegende Dissertation beinhaltet vier Forschungsprojekte. Im ersten Projekt wurde der Einfluß der Schlafstadien auf die Entstehung der EEG Arousals [9] studiert - 2667 Apnoen und Hypopnoen in 15 OSAHS Patienten wurden analysiert. Der AHI war 39/hr in NREM1&2, erheblich höher im Vergleich zu 17/hr in REM oder 11/hr in SWS Schlaf (p <0,001). Im SWS, Arousals begleiteten 34% der Apnoen/Hypopnoen, erheblich weniger im Vergleich zu 77% im NREM1&2 und 62% im REM Schlaf (p <0,001). Die Anwesenheit von EEG Arousals war nicht beeinflußt von Sauerstoffentsättigungen, von dem Auftreten von Apnoen versus Hypopnoen, deren Dauer oder dem Zeitpunkt ihres Auftretens in der Nacht. Es wurde festgestellt, dass Apnoen/Hypopnoen im SWS seltener von EEG Arousal begleitet werden. Im zweiten Projekt, EEG Spektralanalyse wurde eingesetzt um Unterschiede zwischen sichtbaren und unsichtbaren EEG Veränderungen in Bezug auf Apnoen/Hypopnoen, festzustellen. Insgesamt wurden 2596 Apnoen und Hypopnoen in 15 Patienten analysiert und verglichen mit Intervallen von physiologischem Schlaf gleicher Dauer. Wir haben eine statistisch signifikante Verminderung in der Power (Leistung) der Theta Wellenlaenge (4-8Hz) am Ende der Apnoen /Hypopnoen beobachtet (p <0,01). Im REM Schlaf, Apnoen/Hypopnoen die nicht von sichtbaren EEG Arousals begleitet wurden, gaben keine Anzeichen für statistisch signifikante Veränderungen der spektralen Leistungsdichte. Die EEG Aufzeichnungen der Patienten wurden weiterhin verglichen gegen die Aufzeichnungen von 7 gesunden Probanden gleichen Alters. Es wurde eine statistisch signifikante Verminderung im Bereich der Theta-Power in den OSAHS Patienten festgestellt im Vergleich zu gesunden Probanden (p = 0,03). Die Verminderung korrelierte mit dem Apnoe-Hypopnoe-Index (rho=0,6, p=0,008). Es wird gefolgert dass im NREM-Schlaf, die EEG-Spektralanalyse die Erkennung von Apnoe-/ Hypopnoe-bezogenen Änderungen verbessert. Weitere Validierung dieser Methode ist erforderlich um festzustellen ob sich die Korrelation zwischen nächtlichen Veränderungen und Symptomen verbessert. Im dritten Projekt, haben wir die Variabilität der autonomen Aktivität in Bezug auf Apnoen und Hypopnoen studiert. Die Analyse der Herzfrequenzvariabilität [HRV] mittels des Fast Fourier Transform [FFT] Algorithmus wurde angewandt, um Veränderungen der autonomen Aktivität während des Schlafes in 14 OSAHS Patienten zu erkennen. Die Änderungen in der Patientengruppe wurden verglichen mit 7 gesunden Probanden. Die wichtigste Beobachtung war die Reduktion der HRV (erhöhte Low Frequency Leistung) am Ende der Apnoen/Hypopnoen im Vergleich zur physiologischen Atmung (p <0,02). Diese Beobachtung war unabhängig von der Anwesenheit sichtbarer EEG Arousals. Der Vergleich zwischen OSAHS Patienten und gesunden Individuen ergab ein signifikant höheres Leistungsspectrum in den Low (LF), High (HF) und Total (TF) Power in der Patientengruppe (p <0,03). Es wird festgestellt, dass trotz den Begrenzungen des angewandten FFT Algorithmus, die Beendigung von Apnoen/Hypopnoen ist mit einem Anstieg der sympathetischen Aktivität assoziiert. Die sympathetische Aktivierung ist unabhängig von EEG Arousals und repräsentiert möglicherweise ein Teil des hierarchischen Arousal Modells. Der beobachtete Anstieg der LF, HF und TF Power (Leistung) in der Patientengruppe im Vergleich zu den gesunden Probanden (p <0,03) repräsentiert die nächtliche Störung des autonomen Nervensystems in OSAHS Patienten. Die nächtliche Aktivierung des sympathischen Nervensystems könnte zu den beobachteten langfristig kardiovaskulären Konsequenzen beitragen. Im letzten Abschnitt dieser Dissertation wurde Embletta, ein ambulantes diagnostisches Gerät, validiert. Zunächst wurde ein synchroner Vergleich zur Polysomnographie, bei 40 Patienten durchgeführt. Anschliessend, die ambulanten Embletta-Aufzeichnungen von 61 Patienten wurden mit ihren Schlaflabor-polysomnographischen Daten verglichen. In der synchronen Studie wurde eine gute Korrelation zwischen der Polysomnographie und der Embletta Apnoen und Hypopnoen pro Stunde im Bett beobachtet (rho = 0,98 , p <0,001). Diese Embletta Ergebnisse wurden verwendet, um diagnostische Kategorien in symptomatischen OSAHS Patienten zu konstruieren: "OSAHS" (> 20 A + H /hr im Bett), " OSAHS möglich" (10-20 A + H /hr im Bett) und "kein OSAHS "(<10 A + H /hr im Bett). Die Mehrheit der Patienten wurde aufgrund dieser Einteilung durch die ambulanten Embletta Aufzeichnungen korrekt klassifiziert, wobei für 29 der 61 Patienten eine weitere Untersuchung erforderlich war. Diese Ergebnisse deuten auf eine 42% Minderung in diagnostischen Kosten im Vergleich zur Polysomnographie, wenn dieser Konzept eingesetzt würde. Es wird festgestellt, dass der Einsatz unkonventionellen Methoden, zur Erläuterung des hierarchischen Arousal Models und den damit zusammenhängenden pathophysiologischen Veränderungen im Schlaf beitragen. Diagnostische Modelle die pathophysiologische Ersatzmarker benutzen, können zur Vereinfachung und Dezentralisierung von zeitgerechter und kostengünstiger Diagnose beitragen. Die frühzeitige Behandlung verhütet die Entwicklung von Herz- und Gefäßkrankheiten, die bei dem OSAHS beschrieben wurden.