Bei der Atherosklerose handelt es sich um eine fortschreitende inflammatorische Erkrankung der großen Blutgefäße, die morphologische Veränderungen der Intima mit Anhäufung von Lipiden, Bildung eines fibrösen Gewebes und Kalkablagerungen einschließt und zur Einengung des Gefäßlumens führt. Das Ubiquitin-Proteasom-System ist der wichtigste intrazelluläre Proteinabbaumechanismus eukaryontischer Zellen und spielt eine entscheidende Rolle im regulierten Abbau verschiedener proatherogen wirksamer Transkriptionsfaktoren. Die Proteasominhibition gilt als antiinflammatorisch wirksame Therapie und stellt demnach eine Option bei der Behandung der Atherosklerose dar. Es ist bekannt, dass die niedrig dosierte Proteasominhibition mit Bortezomib die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen in einem frühen Stadium der Atherosklerose hemmt. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Wirkung der niedrig dosierten Proteasominhibition mit Bortezomib auf die Entstehung eines fortgeschrittenen Atherosklerosestadiums in LDL-Rezeptor-defizienten Mäusen. Dosisfindungsstudien mit UbG76V-GFP1 (grün fluoreszierendes Protein)-Mäusen zeigten, dass 50 μg Bortezomib/ kg Körpergewicht ausreichen, um eine wirksame, aber nicht toxische Proteasominhibition in Mäusen hervorzurufen. Während der Entstehung fortgeschrittener atherosklerotischer Läsionen hatte die Behandlung mit Bortezomib keinen Einfluss auf die Plaquefläche in LDLR-/--Mäusen. Genexpressionsanalysen mittels mRNA-Microarray zeigten, dass Gene mit atheroprotektivem Einfluss in diesem fortgeschrittenen Stadium unreguliert blieben, was das Ergebnis der gleich großen Plaquelast in Kontroll- und Behandlungsgruppe erklärt. Es wird diskutiert, dass die Behandlung mit Proteasominhibitoren aufgrund der unterschiedlichen Aktivität des Ubiquitin- Proteasom-Systems in den verschiedenen Atherosklerosestadien sowohl atheroprotektiv als auch poatherogen wirken kann. Die systematische Untersuchung der Wirkung proteasomaler Inhibition in einem Tiermodell könnte dabei helfen therapeutische Zeitfenster für eine antiinflammatorisch wirksame Behandlung der Atherosklerose mit Proteasominhibitoren zu identifizieren.
Atherosclerosis is a progressing inflammatory disease of the large blood vessels that causes accumulation of lipids, generation of a fibrous tissue and calcifications narrowing the vascular lumen. The ubiquitin-proteasome system is the most important mechanism of protein degradation in eukaryotic cells and plays a pivotal role in the regulated degradation of various proatherogenic transcription factors. Proteasome inhibition is considered an antiinflammatory therapy and therefore a therapeutic option against progression of atherosclerosis. It has been shown that low dose proteasome inhibition attenuates the development of atherosclerotic lesions in an early stage of atherosclerosis. The present study examined the effect of low dose proteasome inhibition with bortezomib on the formation of an advanced stage of atherosclerosis in mice deficient for the LDL receptor. Dose finding studies with UbG76V-GFP1 (green fluorescence protein) mice revealed that 50 μg bortezomib/ kg bodyweight represents a nontoxic but effective dose for proteasome inhibition in mice. During formation of advanced atherosclerotic lesions the treatment with bortezomib showed no impact on the plaque area in LDLR-/-mice. Gene expression analysis using mRNA microarray showed that genes with atherogenic impact remained unregulated in this advanced stage explaining the result of equal plaque sizes in control and treatment group. There is an ongoing debate about whether the treatment with proteasome inhibitors due to different ubiquitin-proteasome system activity in various stages of atherosclerosis can act atheroprotective as well as proatherogenic. Systematic investigation of the effect of proteasomal inhibition in an animal model could help to identify therapeutical windows for a potential antiinflammatory treatment of atherosclerosis.
