Bedeutung der Nieren für die Retinol-Bindungsprotein 4 (RBP4)-Plasma- Homöostase

Abstract

Retinol-Bindungsprotein 4 (RBP4) fungiert als spezifisches Transportprotein von Retinol (ROH) im Blut. Im Komplex mit Transthyretin (TTR) gewährleistet es die kontinuierliche Verteilung von Vitamin A (VA) in konstanter Konzentration an Zielzellen und Gewebe. Die Leber speichert VA und synthetisiert RBP4 und TTR. Im proximalen Tubulus der Nieren erfolgt die Rückresorption von RBP4. Bisherige Studien konnten - neben dem vermehrten Auftreten von quantitativen - auch qualitative Modifikationen von RBP4 im Serum von Nierenkranken zeigen. Die klinische Bedeutung dieser qualitativen Modifikationen, Verkürzungen des Volllängen-RBP4 am C-terminalen Ende um ein (RBP4-L) bzw. zwei Leucin (RBP4-LL), ist jedoch unklar. Hinreichende Patientendaten dazu fehlten bisher. Andererseits wird bei preterm geborenen Kindern mit sehr geringem Geburtsgewicht (VLBW) die natürliche Organreifung der Nieren im Uterus vorzeitig abgebrochen und wirkt damit dysregulatorisch auf den VA- Metabolismus. Das Ziel war es daher, den Effekt von chronischen Leber- und Nierenerkrankungen bei adulten Individuen sowie einer Nierenunreife bei früh geborenen Kindern auf den ROH-RBP4-TTR-Transportkomplex umfassend zu charakterisieren. Dazu wurden verschiedene Parameter des Vitamin-A-Metabolismus im Serum und Urin auf quantitativer und qualitativer Ebene untersucht. In den ersten beiden Studien wurden die Serumkonzentrationen von RBP4, ROH und TTR sowie die relativen Anteile der qualitativen RBP4-Modifikationen (apo-RBP4, holo-RBP4, RBP4-L, RBP4-LL) von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), von Patienten mit chronischen Lebererkrankungen (CLD), von Hämodialyse-Patienten (HD) und von Patienten nach Nierentransplantation (NTX) sowie von gesunden Probanden als Kontrollgruppe analysiert. In der dritten Studie erfolgte die Analyse der Konzentration von RBP4, apo- und holo-RBP4, ROH und TTR im Harn von früh geborenen Kindern mit sehr geringem Geburtsgewicht (VLBW) und von gesunden termgeborenen Kindern. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen sowohl eine quantitative Zunahme der RBP4-Konzentration als auch eine relative Zunahme von qualitativen RBP4-Modifikationen (RBP4-L, RBP4-LL) im Serum von CKD-, NTX- und HD-Patienten im Vergleich zu Kontrollseren von gesunden Probanden sowie von CLD-Patienten. Ebenso nimmt der Anteil des apo-RBP (ROH-ungebundenes RBP4) im Serum zu. Eine Zunahme von qualitativen RBP4-Modifikationen im Serum ist assoziiert mit einer eingeschränkten Nierenfunktion nicht aber mit chronischen Lebererkrankungen und unterstreicht die wichtige physiologische Funktion der Nieren für den Katabolismus von ROH und RBP4. Im Harn der früh geborenen Kinder konnte eine etwa 5-fach höhere Retinolausscheidung sowie eine um das 16-fache bzw. 5-fache erhöhte RBP4- bzw. TTR-Exkretion im Vergleich zu termgeborenen Kindern nachgewiesen werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die renale Ausscheidung von ROH, RBP4 und TTR in einem Zusammenhang mit der reduzierten tubulären Resorption steht.

Retinol binding protein 4 (RBP4) acts as the specific carrier protein for retinol (ROH) in the blood. In complex with transthyretin (TTR), RBP4 provides the continuous distribution of vitamin A (VA) to peripheral target cells and tissues. The liver stores VA and synthesizes RBP4 as well as TTR. Nearly all of the RBP4 is reabsorbed into the proximal tubular cells of the kidneys, the main site of RBP4 catabolism. Importantly, dysfunctions of the liver and kidneys are known to influence RBP4 homeostasis. Previous studies have indicated an increased occurrence of RBP4 modifications in serum of patients with chronic kidney disease on a quantitative level as well as on a qualitative level. The clinical importance of these structural modifications of the RBP4 molecule, including apo-RBP4, holo-RBP4 as well as RBP4 truncated at the C-terminus by one leucine (RBP4-L) and, second at the C-terminal end by two leucine molecules (RBP4-LL) not cleared up yet. However, sufficient data for these patients are lacking. On the other hand, as the maturity of the kidneys is interrupted by premature birth the impaired renal function may affect the VA metabolism. Therefore, the aim of the research was to characterize the RBP4-TTR-ROH complex in relation to chronic liver and kidney disease in adult patients and furthermore in relation to renal immaturity in preterm neonates with very low birth weight (VLBW). Various parameters of VA metabolism in serum and urine were investigated. In the first two studies the impact of kidney and liver dysfunctions were analyzed on both the quantitative level (RBP4, ROH and TTR concentrations) and the qualitative level (apo RBP4, holo RBP4, RBP4-L, RBP4-LL) in serum of patients with chronic kidney disease (CKD), in patients with kidney dysfunction undergoing haemodialysis (HD), in patients after renal transplantation (NTX) and in patients suffering from chronic liver disease (CLD). The data were compared with the results obtained from healthy controls. Relative amounts of RBP4-L, RBP4-LL, apo RBP4 and levels of RBP4 were highly increased in CKD, NTX and HD patients compared to controls whereas in CLD patients RBP4-L and RBP4-LL were not different from controls. Summing up, the occurrence of truncated RBP4 forms is not influenced by liver dysfunction but seems to be strongly related to kidney dysfunction. Therefore the truncated RBP4 forms can probably be useful as biomarker for kidney disease and related disorders. The third study investigated the excretion of RBP4, apo- and holo-RBP4, ROH as well as TTR in urine from VLBW infants compared with term infants. In the group of term infants, 17 of the 20 excreted ROH, but at an approximately five-times lower concentration. Excretion of RBP4 and TTR was also much higher in VLBW infants. The increased urinary ROH, RBP4 and TTR excretion in VLBW infants may be strongly related to the impaired tubular function due to the renal immaturity.