dc.contributor.author
Reiche, Juliane
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:59:51Z
dc.date.available
2006-11-14T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7251
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11450
dc.description
Titelblatt_Inhalt_Lit_Dank
Einleitung
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
dc.description.abstract
Die Genfamilie der Vps10p-Rezeptoren umfaßt eine neuartige Gruppe von
Proteinen im Säugerorganismus, welche strukturelle Homologie mit Endozytose-
und Sortingrezeptoren aufweist. Hohe Expressionsraten für SorLA, einem
Mitglied der Vps10p-Rezeptorgenfamilie, findet man unter anderem im Gehirn, im
Rückenmark, in der Lunge und in der Niere, dennoch ist dessen physiologische
Funktion bisher weitgehend unbekannt. Zur näheren Aufklärung der Rolle von
SorLA im Gehirn und in der Niere wurde einerseits die Interaktion mit dem
Amyloid Precursor Protein (APP) im Gehirn näher untersucht, anderseits
erfolgte eine phänotypische Analyse der Nierenfunktion SorLA-defizienter Mäuse
im Vergleich zu Wildtypmäusen. APP spielt eine zentrale Rolle bei der
Pathogenese von Morbus Alzheimer. Hier erfolgt nach enzymatischer Proteolyse
von APP durch die b- und g-Sekretase die Freisetzung des Spaltprodukts
b-Amyloid, welches bei übermäßiger Produktion bzw. bei verminderter Abbaurate
extrazellulär aggregieren und akkumulieren kann (amyloidogener Weg). In Folge
dessen kommt es zur Apoptose der umliegenden Neuronen was schließlich zum
Ausfall der betroffenen Gehirnbereiche führt. Diese Prozesse kennzeichnen die
Alzheimer-Krankheit. Von elementarer Bedeutung für die Proteolyse des APP ist
der intrazelluläre Transport des Proteins, da APP bei veränderter zellulärer
Lokalisation einer alternativen Prozessierungskaskade unterliegt. Dieser Weg,
auch bezeichnet als nicht-amyloidogener Weg, wird durch die Proteolyse mit der
a-Sekretase eröffnet und führt nicht zur Bildung und Ablagerung des
Amyloidpeptids. Er verhindert so die Ausbildung der Alzheimer-Krankheit.
Anhand von Zellkulturstudien und mit Hilfe eines SorLA-gendefizienten
Mausmodells konnte gezeigt werden, daß SorLA wesentlich am zellulären
Transport von APP beteiligt ist. Die Untersuchungen belegten, daß SorLA direkt
an APP bindet und dessen Lokalisation derart beeinflußt, daß es sowohl einer
geringeren amyloidogenen als auch nicht-amyloidogenen Prozessierung
unterliegt. In Gegenwart von SorLA konnte im Zellkulturmodell die Menge an
b-Amyloid40 sowie die an sAPPa/b (Spaltprodukte nach Proteolyse durch die a-
oder b-Sekretase) drastisch reduziert werden. In Abwesenheit von SorLA (im
gendefizientes Mausmodell) ließ sich eine deutliche Zunahme an sAPPa und
b-Amyloid40/42, im Vergleich zu Kontrolltieren, verzeichnen. Die Analyse des
Nierenphänotyps SorLA-defizienter Mäuse wies Defekte der Salzrückresorption,
der Aldosteronhomöostase und der Blutdruckregulation auf. Nähere
Untersuchungen verschiedener Ionentransporter lassen einen Fehlregulation des
Natrium-Kalium-Chlorid-Cotransporters-2 (NKCC2) vermuten. Darüberhinaus führt
eventuell die fehlende Expression von SorLA in der Nebenniere zur
Beeinträchtigung der Aldosteronausschüttung, was eine Hypokaliämie und
Hypertonie zur Folge hat. Der hier beobachtete Phänotyp ist vergleichbar mit
Symptomen des primären Hyperaldosteronismus.
de
dc.description.abstract
The Vps10p-receptor gene family is a novel group of proteins sharing
structural homology to endocytosis and sorting receptors. The physiological
function of SorLA, a member of the Vps10p-receptor gene family, is so far
unknown. High expression levels were detected in neuronal tissue, lung and
kidney. To investigate the role of SorLA in the brain, interaction of SorLA
with amyloid precursor protein (APP) was analysed in mouse brain. In addition
to that the kidney phenotype of sorla-deficient mice was examined to gain a
better understanding of the SorLA function in the kidney. APP plays a central
role in the pathogenesis of Alzheimer s disease. Enzymatic proteolysis of APP
by b- and g-secretases liberates b-amyloid, a small peptide which can
aggregate in the extracellular space in case of overproduction or reduced
clearance (amyloidogenic pathway). b-amyloid aggregates are neurotoxic and
lead to apoptosis of surrounding neurons resulting in malfunction of the
affected brain areas. The intracellular transport of APP is of particular
importance for its proteolysis, since processing cascades are highly dependent
on the cellular localisation of APP. Alternative to the amyloidogenic pathway
APP can undergo the non-amyloidogenic pathway which is initiated by
a-secretase cleavage within the amyloid sequence and thereby preventing
production and aggregation of b-amyloid peptide. Amyloidogenic processes are
not necessarily pathogenic but imbalance of amyloidogenic to non-amyloidogenic
processes leads to Alzheimer s disease. Using cell culture system and a sorLA-
deficient mouse model the influence of SorLA on APP trafficking is
demonstrated in this thesis. SorLA binds directly to APP and affects its
localisation leading to reduced amyloidogenic as well as non-amyloidogenic APP
processing. In the presence of SorLA the amount of APP processing products
(sAPPa/b, b-Amyloid) is decreased in cell culture system. In parallel to that
absence of SorLA (sorLA-deficient mouse model) results in increased APP
processing as shown by larger amounts of sAPPa and b-amyloid in gene deficient
mice in comparison to control mice. As a second part of the thesis the kidney
phenotype of sorLA-deficient mice was analysed and revealed defects in salt
reabsorption, aldosterone homeostasis and blood pressure regulation. Detailed
analysis of different ion transporters suggested misregulation of sodium-
potassium-chloride cotransporter 2 (NKCC2). Furthermore, lack of SorLA
expression in the adrenal gland impairs the aldosterone secretion, resulting
in hypokalaemia and hypertension. The observed phenotype is similar to
symptomes of primary hyperaldosteronism.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Alzheimer's Disease
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die Rolle des SorLA-Rezeptors in der Genese der Alzheimer-Krankheit sowie
seine Funktion in der Niere
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Thomas Willnow
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Walter Zidek
dc.date.accepted
2006-10-10
dc.date.embargoEnd
2006-12-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002411-0
dc.title.translated
Role of the SorLA receptor in the genesis of Alzheimer's disease and its
function in the kidney
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002411
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2006/605/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000002411
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dcterms.accessRights.openaire
open access