Unter der Therapie mit atypischen Antipsychotika wird als unerwünschte Arzneimittelwirkung häufig eine teilweise massive Gewichtszunahme beobachtet, die zu Folgeerkrankungen wie Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, kardiovaskulären Leiden, zu einer Stigmatisierung sowie zu Incompliance bezüglich der Medikamenteneinnahme führen kann. Ihr Ausmaß variiert interindividuell jedoch oft erheblich. Dieser Umstand kann nicht allein auf Unterschiede in der eingesetzten antipsychotischen Substanz oder andere externe Einflüsse zurückgeführt werden. Zwillingsstudien legen genetische Faktoren nahe. Ziel dieser Arbeit war es, Polymorphismen dreier in den Energiestoffwechsel bzw. die Pharmakokinetik involvierter Gene, GAD2, ADIPOQ und CYP2D6, hinsichtlich einer Assoziation mit der Atypika-induzierten Zunahme zu untersuchen und so langfristig zur Etablierung einer personalisierten antipsychotischen Behandlung mit Abschätzung des individuellen genetischen Risikos einer Gewichtszunahme vor Therapiebeginn beizutragen. Die vorliegende Assoziationsstudie wurde in retrospektivem Fall-Kontroll-Design durchgeführt und beobachtete die wöchentliche Gewichtsentwicklung von 125 schizophrenen oder schizoaffektiv erkrankten Patienten der Charité-Campus Benjamin Franklin und -Campus Mitte über einen Zeitraum von mindestens sechs Wochen nach Einstellung auf ein Atypikum. Die molekulargenetische Analyse der ausgewählten SNPs rs2236418, rs992990 und rs928197 in GAD2, rs266729, rs2241766, rs1501299 und rs17366743 in ADIPOQ sowie rs3892097 in CYP2D6 erfolgte mittels TaqMan®-PCR. Für die statistische Datenauswertung kamen SPSS 18.0 und HaploView 4.1 zur Anwendung. Sie umfasste im Wesentlichen (Ko-)Varianzanalysen und Chi-Quadrat-Test. Für den Adiponektin-Polymorphismus rs266729 (-11377C/G) zeigte sich eine signifikante Assoziation mit Gewichtszunahme (ANOVA: p=0.019, ANCOVA: p=0.018), wobei sich das seltenere G-Allel gegenüber dem Wildtyp C als Risikoallel für eine mindestens 7%-ige Steigerung des Körpergewichts bis zur sechsten Beobachtungswoche erwies. G-Allelträger und für das C-Allel homozygote Studienteilnehmer unterschieden sich in ihrer prozentualen Zunahme hochsignifikant voneinander (p=0.006). Für die übrigen SNPs, für die in der Literatur teilweise Positiv- und/oder Negativbefunde beschrieben sind, die partiell jedoch auch noch nicht in diesem Zusammenhang untersucht wurden, konnte hier keine Korrelation mit einer Atypika-induzierten Gewichtszunahme nachgewiesen werden. Bislang existiert keine Veröffentlichung einer signifikanten Assoziation von rs266729 mit der Gewichtszunahme unter Atypikatherapie. Das Resultat der vorgelegten Analyse steht im Widerspruch zu einem dokumentierten Negativergebnis einer anderen Studie, jedoch passt es zu der für den SNP beschriebenen Auslösung einer Hypoadiponektinämie, die mit einem erhöhten Risiko für das metabolische Syndrom einhergeht. Bezüglich der weiteren untersuchten Polymorphismen besteht aufgrund der teils widersprüchlichen bzw. dünnen Studienlage ebenfalls weiterer Forschungsbedarf, um ihre Rolle bei der Gewichtszunahme unter atypischer Behandlung abschließend beurteilen zu können.
Treatment with atypical antipsychotics can lead to massive weight gain and cause obesity, type 2 diabetes mellitus, cardiovascular diseases, stigmatization and incompliance. The observed interindividual variability cannot be explained by the prescribed antipsychotic or other external influences alone. Twin studies suggest that genetic factors play an important role. We investigated the association of polymorphisms of three candidate genes, GAD2, ADIPOQ and CYP2D6, known to be involved in energy metabolism or pharmacokinetics, with antipsychotic-induced weight gain. The aim of the study was to contribute to a future personalized antipsychotic treatment by incorporating an individual’s risk for weight gain in treatment decisions. This association study was conducted in a retrospective case-control design. The weight of 125 schizophrenic or schizoaffective patients from Charité- Campus Benjamin Franklin and -Campus Mitte was recorded weekly over a period of at least six weeks after initiation of an atypical antipsychotic medication. Genotyping of the polymorphisms rs2236418, rs992990 and rs928197 in GAD2, rs266729, rs2241766, rs1501299 and rs17366743 in ADIPOQ as well as rs3892097 in CYP2D6 was performed using established TaqMan®-assays. Statistical analyses were accomplished using SPSS 18.0 and HaploView 4.1 and mainly included analyses of (co-)variance and chi-square test. The ADIPOQ variant rs266729 (-11377C/G) showed significant association with weight gain (ANOVA: p=0.019, ANCOVA: p=0.018) with the rarer G allele representing a risk factor for an increase in body weight of 7% or more after six weeks of treatment. The difference in percent weight gain between G allele carriers and patients being homozygous for the wild type C allele turned out to be highly significant (p=0.006). Consistent with some and contradictory to other previous studies, the other SNPs were not associated with weight gain. To our knowledge, this is the first report that demonstrates a significant association of rs266729 with antipsychotic-related weight gain. One potential mechanism may be hypoadiponectinemia that increases the risk of developing metabolic syndrome and has been previously associated with this polymorphism. Since the results of this study are partially conflicting with previous ones and only limited information on the investigated variants is available, future research is required to further elucidate their role in antipsychotic-induced weight gain.