dc.contributor.author
Hohmann, Stephan
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:55:17Z
dc.date.available
2010-05-03T09:22:28.084Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7139
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11338
dc.description.abstract
Peroxisomen-Proliferator-aktiverter Rezeptor gamma (PPARγ) und
Estrogenrezeptor beta (ERβ) sind ligandenaktivierte nukleäre Rezeptoren, die
die Transkription von Zielgenen steuern. PPARγ reguliert dabei in erster Linie
Gene des Lipid- und Glukosestoffwechsels. Das weibliche Geschlechtshormon
Estradiol übt einen positiven Einfluss auf das Lipidprofil und die
Insulinsensitivität des Gesamtorganismus aus, dieser Effekt wird durch
Estrogenrezeptor alpha (ERα) vermittelt. Die selektive Aktivierung von ERβ
führt dagegen in Muskelzellen dazu, dass der Glukosetransporter GLUT4, ein
PPARγ-Zielgen, vermindert exprimiert wird. Das Metabolische Syndrom ist eine
Kombination von Adipositas, Insulinresistenz und weiteren Störungen, in deren
Pathogenese das Fettgewebe eine zentrale Rolle spielt. PPARγ-Aktivierung kann
verschiedenen Aspekten des Syndroms wie Insulinresistenz und Hyperlipidämie
entgegenwirken, dieser Effekt wird auch therapeutisch genutzt. In dieser
Arbeit haben wir untersucht, ob ERβ in Adipozyten metabolische Effekte durch
eine Inhibition von PPARγ entfaltet. Im Gal4-Luziferase-Assay konnte gezeigt
werden, dass die Überexpression von ERβ in 3T3-L1-Präadipozyten die Aktivität
von PPARγ hemmt. Dieser Effekt ist unabhängig von ERβ-Liganden und
isotypspezifisch für den Rezeptor; ERα zeigt eine solche Inhibition nicht.
Durch Kotransfektion der nukleären Kofaktoren SRC-1 oder TIF-2 lässt sich die
Inhibitionswirkung aufheben. In Präadipozyten, die mit PPARγ transfiziert
wurden, mindert die gleichzeitige Transfektion von ERβ signifikant die mRNA-
Expression der PPARγ-Zielgene ap2 und Adiponectin nach 48 Stunden Inkubation
mit dem PPARγ-Agonisten Pioglitazon, außerdem lagern die Zellen histologisch
weniger Fetttröpfchen ein. Präadipozyten, die mit ERβ transfiziert wurden,
weisen im Vergleich zu ERβ-freien Kontrollen nach einer partiellen
Differenzierung zu Adipozyten geringere Expressionen der PPARγ-Zielgene ap2
und LPL auf. Im Fettgewebe von ERβ-Knockout-Mäusen konnte mittels Chromatin-
Immunopräzipitation gezeigt werden, dass in den Knockout-Tieren mehr SRC-1 und
TIF-2 an den Adiponectin-Promotor gebunden ist als im Wildtyp. Zusammenfassend
zeigen die gewonnenen Daten, dass ERβ über eine Konkurrenz um nukleäre
Kofaktoren PPARγ inhibiert und damit potentiell ungünstige Effekte auf
Insulinsensitivität und Lipidprofil ausübt. Dies hat Konsequenzen für unser
Verständnis von Geschlechterunterschieden des Metabolischen Syndroms und die
Entwicklung zukünftiger selektiver ERβ-Agonisten.
de
dc.description.abstract
Peroxisome-proliferator activated receptor gamma (PPARγ) and estrogen receptor
beta (ERβ) are ligand activated transcription factors acting through the
activation of specific target genes. PPARγ primarily regulates genes involved
in lipid and glucose metabolism. The female sex hormone estradiol exerts
beneficial effects on the lipid profile and insulin sensitivity, these effects
are mediated by estrogen receptor alpha (ERα). In contrast, selective
activation of ERβ in muscle cells leads to reduced expression of the PPARγ
target gene GLUT4, a glucose transporter. The metabolic syndrome is defined as
a combination of obesity, insulin resistance and other symptoms. Adipose
tissue plays an important role in the pathogenesis of the metabolic syndrome
and PPARγ activation ameliorates several aspects of the syndrome like insulin
resistance or dyslipidemia. The present study investigates whether ERβ exerts
metabolic effects in adipocytes through inhibition of PPARγ. In the Gal4
transactivation assay we were able to show that ERβ overexpression in
3T3-L1-preadipocytes inhibits PPARγ activity. This effect is ligand
independent and specific for ERβ; no significant inhibition is seen with ERα.
By addition of the nuclear coregulators SRC-1 or TIF-2 the PPARγ inhibition is
attenuated. When PPARγ transfected preadipocytes are stimulated with the PPARγ
agonist Pioglitazone for 48 h, mRNA expression of the PPARγ target genes ap2
and adiponectin is reduced in cells cotransfected with ERβ and these cells
show reduced lipid storage. ERβ transfected preadipocytes express reduced
levels of the PPARγ target genes ap2 and LPL after partial differentiation
when compared to ERβ-free cells. Using chromatin immunoprecipitation we
demonstrated that SRC-1 and TIF-2 binding to the adiponectin promotor in white
adipose tissue of ERβ knockout mice is enhanced in knockout animals compared
to their wild type littermates. Collectively, this study demonstrates that ERβ
inhibits PPARγ activity in adipocytes through a competition for nuclear
coregulators. This inhibition has potentially deleterious effects on insulin
sensitivity and the lipid profile. The present data have significant
implications for our understanding of gender differences in the metabolic
syndrome and are important for the development of selective ERβ agonists for
therapeutic use.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
metabolic syndrome
dc.subject
estrogen receptor beta
dc.subject
nuclear receptor
dc.subject
cellular regulation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Metabolische Effekte des Estrogenrezeptors beta durch eine Inhibition des
Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors gamma
dc.contributor.contact
stephan.hohmann@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. U. Kintscher
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. rer. nat. W. Raasch, Prof. Dr. med. H. Krude
dc.date.accepted
2010-05-16
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000016449-9
dc.title.translated
Metabolic effects of estrogen receptor beta are mediated through inhibition of
peroxisome proliferator activated receptor gamma
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000016449
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000007224
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access