dc.contributor.author
Mai, Knut
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:55:04Z
dc.date.available
2012-08-02T08:20:05.967Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7131
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11330
dc.description.abstract
The metabolic effects of FFAs on peripheral and hepatic insulin resistance
were well demonstrated in numerous studies. FFAs additionally act as endocrine
mediators regulating on the levels of several circulating hormones. Potential
mechanisms include different expression, but also modified excretion of
affected hormones. These effects might play an important role in obesity,
insulin resistance and type 2 diabetes. The work of the applicant focused on
the role of FFAs in the regulation of androgens, glucocorticoids and FGF-21.
The effects of FFAs on both adrenal steroids were investigated using
randomized controlled lipid infusion trials in men and in women. FFAs were
found to regulate androgens and androgen precursors. This effect was induced
by a reduced urinary excretion of androgens and was observed predominantly for
secreted adrenal androgen precursors. The effect was independent of FFA
induced hyperinsulinemia and insulin resistance. Hyperandrogenemia in women
with PCOS is usually thought to result from impaired insulin sensitivity and
subsequent hyperinsulinemia. The here presented data indicate a novel
physiological mechanism linking fat metabolism and regulation of circulating
androgens, which might be relevant in the pathogenesis PCOS in women. This
mechanism might have therapeutic relevance in women with PCOS. Antilipolytic
nicotinic acid analogues decrease FFAs and such drugs might lead to an
improvement of hyperandrogenism. However, the implied therapeutic option
cannot be directly transferred to the treatment of PCOS. PCOS is a
heterogeneous disorder. Thus, the link of FFAs and androgens might be relevant
in a subcohort of women with PCOS, although future intervention studies
investigating this question are required. The clinical features of the
metabolic syndrome are comparable to those observed in patients with
hypercortisolism. Accordingly, several data support an involvement of HPA axis
particularly in insulin resistance and other features of the metabolic
syndrome. We here investigated the effects of FFAs, which play a crucial role
in several metabolic disorders, on HPA axis. The here presented data support a
pathogenic role of FFAs on adrenal ACTH-sensitivity leading to increased
cortisol levels. Such a primary adrenal hypersensitivity to ACTH in the
context of abdominal obesity and elevated FFAs and triacylglycerols is
supported by several studies, even if the specific effect of FFAs was not
demonstrated so far. Notably this effect is apparently gender-specific and was
observed in women only. The gender-specific regulation of HPA activity is also
supported by previous studies. Thus hyperlipidemia with elevated FFAs might
represent a link between the increased cortisol levels and abdominal obesity
in women. In contrast to these effects on circulating cortisol levels, FFAs
did not modulate hepatic 11ß-HSD1 activity, which was found to play a role in
obesity and type 2 diabetes. FFAs therefore may not act via changes in 11ß-
HSD1 activity, even if the results regarding adipose 11ß-HSD1 are conflicting
yet. FGF-21 was assumed to be a novel target with potential anti-diabetic
properties. FGF-21 was also characterized as an important regulator of fasting
metabolism. However the exact regulation was not known in humans, as elevated
serum FGF-21 levels were detected in obesity, type 2 diabetes mellitus and
metabolic syndrome. We aimed to evaluate the regulation of FGF-21 in humans
and investigated the modulation of FGF-21 by FFAs in- vivo and in-vitro. Free
fatty acids increased the expression and secretion of FGF-21 in HepG2 cell
cultures, an effect which was found to depend on the degree of saturation of
FFAs. This effect was PPARa dependent, as demonstrated in knock-down
experiments. This PPARa dependent regulation of FGF-21 is also supported by
others. The in-vitro effects were confirmed in human trials.
Supraphysiological as well as physiological FFA levels were investigated in
two human trials. A randomized insulin withdrawal was performed in subjects
with type 1 diabetes mellitus to separate insulin and FFA mediated effects.
According to those trials, insulin is unlikely to directly regulate FGF-21. A
human trial using the PPARy agonist rosiglitazone suggested that any effects
of FFAs on FGF-21 do not depend on PPARy. Physiologically, an FFA-induced
increase of FGF-21 might contribute to the adaption of the organism to
starvation or prolonged fasting. Furthermore the stimulation of FGF-21 by FFAs
might counter-balance the impaired inhibition of lipolysis during insulin
resistance. This mechanism may partially explain the elevated levels of FGF-21
in obese or diabetic patients and could represent a physiological mechanism to
diminish lipid induced insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. In
summary, the applicant has demonstrated that FFAs regulate several endocrine
circuits involved in energy homeostasis, but also glucose and lipid
metabolism. Those endocrine systems being modified by FFAs include adrenal
steroids, but also proteins such as FGF-21. Other examples such as the
reduction of circulating adiponectin levels and the inhibition of growth
hormone secretion have been demonstrated previously, supporting the complex
interplay of FFAs and other hormonal factors in several metabolic states.
de
dc.description.abstract
Die metabolischen Effekte von freien Fettsäuren (FFAs) auf die periphere und
hepatische Insulinresistenz sind hinlänglich bekannt. Zudem scheinen FFAs
jedoch auch als endokrine Mediatoren zu wirken. Dies könnte eine bedeutende
Rolle bei der Adipositas, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes spielen. Die
hier vorgestellten Untersuchungen beschäftigen sich mit den Effekten von FFAs
auf verschiedene zirkulierende Steroide und den Fibroblasten-Wachstumsfaktor
FGF-21. So scheinen FFAs bei beiden Geschlechtern zu einer Erhöhung vor allem
der adrenal sezernierten Androgene zu führen. Dieser Effekt ist nicht zentral
vermittelt. Vielmehr ist eine verminderte renale Elimination dieser Androgene
und Androgenvorstufen als ursächlich anzusehen. Der zeitliche Verlauf spricht
zudem dafür, dass dieser Effekt unabhängig von der ebenfalls durch FFAs
induzierten peripheren Insulinresistenz auftritt. Eine Hyperandrogenämie ist
ein klassischer Befund bei Patientinnen mit einem PCO-Syndrom. Diese Frauen
weisen häufig auch metabolische Störungen inklusive erhöhten FFAs auf. Der
hier beschriebene Effekt einer FFA-induzierten Hyperandrogenämie könnte daher
einen neuen Mechanismus darstellen, der ebenfalls zum Problem der
Hyperandrogenämie bei diesen Frauen beiträgt. Die Charakterisierung dieses
neuen Mechanismus könnte durchaus auch von therapeutischer Relevanz sein.
Inwieweit der Einsatz von antilipolytischen Nikotinsäureanaloga, welche die
zirkulierenden FFA-Spiegel modifizieren können, ebenfalls auch eine
Therapieoption zur Behandlung der Hyperandrogenämie darstellt, bleibt daher
abzuwarten. Im Rahmen des metabolischen Syndroms und der zentralen Adipositas
wird der Hypophysen-Nebennieren-Achse seit längerem ebenfalls eine
pathophysiologische Rolle zugeschrieben. So gibt es ein Vielzahl von Studien,
die eine vermehrte Aktivität der Hypophysen-Nebennieren-Achse bei zentraler
Adipositas nahe legen. Auch dabei könnten die FFAs ein entscheidendes
Bindeglied sein. So führt die Erhöhung der FFAs zu einer gesteigerten
adrenalen ACTH-Sensitivität. Dieser Effekt ist geschlechtsspezifisch, da er
nur bei Frauen zu beobachten war. Die FFA-vermittelte Steigerung der
zirkulierenden Cortisolspiegel könnten daher zu mindestens bei Frauen
entscheidend zur Vermittlung der zentralen Adipositas beitragen In den letzten
Jahren wurde zunehmend die metabolische Bedeutung des Fibroblasten-
Wachstumsfaktor FGF-21 klar. Experimentelle Daten belegen eine verbesserte
Insulinsensitivität und Reduktion der Lipolyse durch FGF-21. Insgesamt scheint
FGF-21 essentiell bei der Umschaltung in den Fastenzustand und der Regulation
des Energiehaushaltes und der Insulinsensitivität zu sein. Die genaue
Regulation von FGF-21 war jedoch nicht klar. Interessanterweise finden sich
aber nicht nur im Fastenzustand, sondern auch bei diversen metabolischen
Störungen wie Adipositas, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes erhöhte
FGF-21-Spiegel. Auch FFAs sind sowohl im Fastenzustand als auch bei Adipositas
und Insulinresistenz erhöht. Daher sind wir der Frage nachgegangen, in wieweit
die FFAs eventuell in die Regulation der FGF-21-Spiegel involviert sind. Die
hier vorliegenden Daten unterstreichen eindeutig die Rolle der freien
Fettsäuren bei der Regulation dieses metabolischen Faktors. So konnte sowohl
in in-vitro als auch in-vivo-Versuchen ein stimulatorischer Effekt der FFAs
auf die hepatische FGF-21 Expression und Sekretion gezeigt werden. Dieser
Effekt ist PPAR-alpha vermittelt und scheint vom Ausmaß der Sättigung der
Fettsäuren abzuhängen. Dieser FFA induzierte Anstieg von FGF-21 könnte damit
einen entscheidenden Prozess des Körpers bei der Adaptation an
Fastensituationen darstellen. Zudem stellt die FFA-vermittelte Sekretion von
FGF21 bei Adipositas und Insulinresistenz möglicherweise einen Mechanismus
dar, der der bei Insulinresistenz gesteigerte Lipolyserate entgegenwirkt.
Insgesamt unterstützen die hier vorgestellten Daten daher die endokrin-
regulatorische Bedeutung von freien Fettsäuren im Rahmen von verschieden
physiologischen und pathologischen metabolischen Situation und erweitern das
Bild der Fettsäuren bei verschiedenen endokrinen und metabolischen Prozessen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
free fatty acids
dc.subject
glucocorticoids
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Endocrine effects of free fatty acids
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Stefan R. Bornstein
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Matthias Blüher
dc.date.accepted
2012-07-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000038635-4
dc.title.subtitle
relevance in the pathogenesis of complex metabolic disorders
dc.title.translated
Endokrine Effekte von freien Fettsäuren
de
dc.title.translatedsubtitle
Relevanz in der Pathogenese von komplexen endokrinen Störungen
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000038635
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