Die Entwicklung potenter Histamin-H1-Rezeptor-Agonisten wurde aufgrund des mangelnden therapeutischen Nutzens lange vernachlässigt. Erst mit Entdeckung der Neurotransmitterfunktion des Histamins und der damit einsetzenden Erforschung (patho)physiologischer H1-vermittelter Effekte im zentralen Nervensystem wurde die Suche nach potenten Agonisten des Histamin-H1-Rezeptors deutlich verstärkt. Basis für die Entwicklung der hier beschriebenen neuen Substanzklasse war Histaprodifen (2-(3,3-Diphenylpropyl)histamin), eine ursprünglich als G-Proteinstimulator konzipierte Verbindung, die sich als voller H1-Rezeptoragonist mit hoher Potenz im Meerschweinchen-Ileum (111 % der Histamin-Wirkung) erwies. In der Folge zeigte sich, dass die Aktivität dieser Leitverbindung insbesondere durch Substitution des N(alpha)-Stickstoffs gesteigert werden konnte. In Analogie zu den schwachen H1-Rezeptoragonisten N(alpha)-4-(Phenylbutyl)histamin und N(alpha)-Bishistamin entstanden unter anderem die potenten partiellen H1-Rezeptoragonisten N(alpha)-(4-Phenylbutyl)histaprodifen (2, 950 % der Histamin-Wirkung)und N(alpha)-(2-(1H-Imidazol-4-yl-)ethyl)histaprodifen (Suprahistaprodifen, 3), welches mit 3600 % der Histamin-Wirkung im Meerschweinchen-Ileum den bislang potentesten publizierten Histamin-H1-Rezeptoragonisten darstellt. Diese Verbindungen dienten als Leitstrukturen für die Entwicklung der in dieser Arbeit beschriebenen N(alpha)-substituierten Histaprodifene. Ausgehend von N(alpha)-(4-Phenylbutyl)histaprodifen (2) konnten durch systematische Modifizierungen wichtige Struktur-Wirkungsbeziehungen ermittelt werden. Als strukturelles Erfordernis für hohe Aktivität und Affinität erwies sich ein omega-ständiger Aromat oder Heteroaromat, der über einen Alkyl-Spacer mit dem N(alpha)-Stickstoff des Histaprodifens verknüpft ist. Verbindungen ohne aromatische Struktur (97 - 112) zeigten vollständigen Verlust der agonistischen Potenz. Die Aktivität der Verbindungen variierte mit der Länge des Alkyl-Spacers. Voraussetzung für eine agonistische Aktivität ist ein Abstand von mindestens 2 Methylen-Einheiten; die Methylen-verbrückten Verbindungen 44 und 92 erwiesen sich als H1-Antagonisten. Das Wirkoptimum wurde bei Verwendung eines Butyl-Spacers erreicht. Die Anwesenheit des basischen Stickstoff-Atoms in der omega-ständigen funktionellen Gruppe bewirkte einen starken Anstieg der intrinsischen Aktivität auf Emax-Werte > 90 %. Bei heteroaromatischer Substitution wurde die Aktivität am Histamin-H1-Rezeptor zudem vom Abstand des Heteroatoms zur Alkyl-Seitenkette beeinflußt. In der Pyridylalkyl-Serie erwies sich eine Nachbarschaft des Pyridin-Stickstoffs zur Seitenkette als besonders vorteilhaft. Die Aktivität nahm in der Wichtung ortho- > meta- > para-Pyridylalkyl ab. Das 2 -Pyridylbutyl-Derivat 94 erwies sich mit 30-facher Histamin-Wirkung und einer intrinsischen Aktivität von 90 % als nahezu äquipotent mit der Leitverbindung Suprahistaprodifen (3). Die hier vorgestellten potenten partiellen Agonisten eröffnen neue Perspektiven zur Untersuchung (patho)physiologischer, H1-vermittelter Prozesse im zentralen Nervensystem. Daneben können sie einen wichtigen Beitrag zur molekularpharmakologischen Charakterisierung des Rezeptorproteins sowie zur Bestimmung von Speziesunterschieden leisten. Die neu gewonnenen Struktur-Wirkungsbeziehungen ermöglichen zudem eine gezieltere Entwicklung weiterer potenter und selektiver Histamin-H1-Rezeptoragonisten.
Due to their poor therapeutic use the development of potent histamine-H1-receptor agonists was neglected for a long time. The discovery of the function of histamine as a neurotransmitter and the following investigations in (patho)physiological H1-receptor-mediated effects in the CNS drastically increased the need for potent H1-receptor agonists. The development of the new class of compounds described in this paper is based on histaprodifen (2-(3,3-diphenylpropyl)histamine), a compound originally designed as a G-protein stimulator, which displays full agonism and a potency of 111% relative to histamine at guinea-pig ileal H1-receptors. Subsequently, modifications of this lead compound revealed increased activity of N(alpha)-substituted derivatives. Analogous to the N(alpha)-substituted histamines N(alpha)-4-phenylbutylhistamine and N(alpha)-bishistamine described by Lipp, which displayed moderate agonism at H1-receptors, potent partial H1-receptor agonists such as N(alpha)-(4-phenylbutyl)histaprodifen (2, 950% of histamine potency) and N(alpha)-(2-(1H-imidazol-4-yl-)ethyl)histaprodifen (Suprahistaprodifen, 3), the most potent histamine H1-receptor agonist described so far (3600% of histamine potency in guinea-pig ileum), were synthesized. These compounds were used as leads for the development of the structures described in this paper. Starting from N(alpha)-(4-phenylbutyl)histaprodifen (2), systematic modifications revealed relevant structure-activity relationships. The presence of an aromatic or heteroaromatic moiety in omega-position which is linked to the N(alpha) atom of histaprodifen via an alkyl chain, seems to be a structural essential for compounds with high activity and affinity. Compounds lacking an aromatic moiety (97 - 112)showed only poor agonist potency. The activity of compounds varied with the length of the alkyl chain. An alkyl spacer consisting of at least 2 CH2-units is essential for agonist activity; compounds 44, 92 and 100, which contain a methylen spacer, displayed H1-antagonist activity. An optimum of potency was reached when a butyl spacer was used. The presence of a basic nitrogen atom within the omega-positioned functional group drastically increased intrinsic activity (Emax > 90%). In heteroaromatic substituted compounds H1-agonist activity was additionally influenced by the position of the hetreoatom to the alkyl chain. In the pyridylalkyl series a link in 2-position of the pyridin ring proofed to be advantageous. Activity decreased from 2-pyridylalkyl > 3-pyridylalkyl > 4-pyridylalkyl. The 2-pyridylbutyl derivative 94, which displayed 30-fold potency and an intrinsic activity > 90% compared to histamine, was nearly equipotent with the lead suprahistaprodifen (3). These novel potent partial H1-receptor agonists might open new prospectives in the investigation in (patho)physiological H1-receptor mediated effects in the CNS. Additionally, they might be important tools for the molecularpharmacological characterisation of the H1-receptor protein and for the determination of species differences. The recently found structure- activity relationships might improve the effectivity of the development of potent and selective H1-receptor agonists.
