dc.contributor.author
Luttosch, Franziska
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:43:18Z
dc.date.available
2010-04-26T10:32:50.439Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7066
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11265
dc.description.abstract
Knochen- und Frakturheilungsstörungen verursachen trotz moderner
Behandlungstechniken oft lange Leidenswege und große Einschränkungen der
Lebensqualität betroffener Patienten. Deshalb ist es ein Ziel der
traumatologisch-orthopädischen Forschung, durch neue Therapien
Knochenheilungsstörungen erfolgreich zu beeinflussen. Heute stellt die
therapeutische Applikation von Wachstumsfaktoren eine Möglichkeit der
positiven Beeinflussung von Knochenheilungsstörungen dar. BMP-2 und BMP-7 sind
gegenwärtig die effektivsten Wachstumsfaktoren und mit eingeschränkter
Indikation für die Behandlung von Knochen- und Frakturheilungsstörungen
bereits zugelassen. Als negative Begleiterscheinungen gelten hohe Kosten und
die noch nicht endgültig beantwortete Frage nach den Nebenwirkungen. In
verschiedenen experimentellen und klinischen Untersuchungen konnte
nachgewiesen werden, dass die erfolgreich als Cholesterinsenker eingesetzten
Statine die besondere Eigenschaft der Entfaltung pleiotroper Effekte besitzen.
Im Knochengewebe stimulieren Statine die BMP-2-Synthese in Osteoblasten. Die
Nutzbarmachung dieser Wirkung für die Knochen- und Frakturheilung wäre überaus
positiv, denn durch die Stimulierung der BMP-2-Produktion könnte auf die
exogene Applikation von BMP-2 verzichtet werden. Daran anknüpfend war die
Zielstellung dieser Dissertation, den Einfluss der lokalen Applikation eines
Statins, Simvastatin, auf die Heilung der Tibiafraktur im Fraktumodell der
Ratte zu untersuchen. Zur Dosisfindung wurde eine niedrige (3 µg) und eine
hohe Dosierung Simvastatin high (50 µg) eingesetzt. Parallel erfolgte der
Vergleich sowohl mit einer unbeeinflussten als auch mit einer durch den
Wachstumsfaktor BMP-2 (50 µg) beeinflussten Heilung. Für die Methode der
lokalen Applikation wurde das Trägermaterial PDLLA ausgewählt und die zu
implantierenden Kirschnerdrähte mit PDLLA und Simvastatin oder mit BMP 2
beschichtet. Die Kirschnerdrähte dienten so neben der Frakturstabilisierung
auch als Wirkstoffapplikatoren. Nach standardisierter Fraktur der Tibia
erfolgte die Frakturversorgung entweder mit unbeschichteten, mit Simvastatin
oder mit BMP-2 beschichteten intramedullären Kirschnerdrähten. Nach einem
Untersuchungszeitraum von 28 Tagen erfolgte die Tötung der Tiere, danach die
radiologischen, biomechanischen sowie histomorphologischen und
histomorphometrischen Untersuchungen. Die biomechanische Auswertung zeigte
eine nahezu doppelt so hohe torsionale Steifigkeit und ein signifikant
gesteigertes maximales Drehmoment der mit 50 µg Simvastatin high behandelten
Tiere gegenüber den nicht behandelten Kontrolltieren. Die radiologische
Auswertung mittels Röntgenscore ergab eine weiter fortgeschrittene
Frakturkonsolidierung der Simvastatin high behandelten Tiere im Vergleich zu
den nicht behandelten Tieren. Histomorphometrisch waren ein reduzierter
Knorpelanteil und eine signifikant verringerte Kortikalismineralisierung der
Simvastatin high behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren
festzustellen. Nahezu kein Einfluss auf die Heilung zeigte sich bei den Tieren
mit der geringen Dosierung von 3 µg Simvastatin. Für die Positivkontrollgruppe
BMP 2 wurden signifikant gesteigerte biomechanische Eigenschaften, eine
radiologisch verstärkte Frakturkonsolidierung und ein histomorphometrisch
signifikant verringerter Knorpelanteil im Frakturkallus ermittelt. Die
Ergebnisse führen zu der Schlussfolgerung, dass das Statin Simvastatin bei
lokaler Applikation von PDLLA beschichteten Kirschnerdrähten einen
dosisabhängig stimulierenden Einfluss auf die Heilung der Tibiafraktur bei
Ratten hat und dass die heilungsstimulierenden Wirkungen von Simvastatin im
Vergleich zu dem intensiv erforschten Wachstumsfaktor BMP-2 später einsetzen.
Statine können die Synthese von BMP-2 stimulieren. Sie haben sich in
jahrelanger klinischer Praxis als nebenwirkungsarm und gut verträglich
erwiesen. Im Vergleich zu den kostenaufwändigen BMPs scheint der Einsatz von
Statinen für die positive Beeinflussung der Knochenheilung sinnvoll. Im
Ergebnis weiterführender Untersuchungen könnten sie die kostenträchtigen BMPs
unter Umständen ablösen. Die Technik der Beschichtung von
Osteosynthesesysthemen mit dem Trägermaterial PDLLA erwies sich in dieser
Dissertation als effektive Applikationsmethode für Simvastatin. Mit der
Beschichtung von Osteosynthesesystemen sind vielfältige Vorteile verbunden,
deshalb sollte sie auch bei einer möglichen Anwendung von Statinen beim
Menschen zum Einsatz kommen.
de
dc.description.abstract
Despite recent advances in treating fractures, failures in bone and fracture
healing still remain a big issue in trauma surgery. Since established
therapeutic options often require complex procedures, failures in bone healing
account for sustained reductions in the quality of life of affected patients.
Thus, enhancing bone healing through innovative therapeutic strategies has
become a focus area in trauma and orthopaedic research. Research has led to
the introduction of growth factors in trauma surgery in recent years and the
therapeutic application of growth factors has been shown to reduce failures in
bone healing. BMP-2 and BMP-7 are the most effective growth factors at this
time. Both are approved in limited indications for specific failures in
fracture and bone healing. However, BMPs are expensive and specific side-
effects are not clearly defined. In recent years, various experimental and
clinical studies have demonstrated that the cholesterol-lowering statins
develop so-called pleiotropic effects in different tissues. In bone tissue
statins, stimulate the synthesis of BMP-2 in osteoblasts. Exploring this BMP-2
stimulating property for enhancing bone and fracture healing could potentially
replace the exogenous application of the expensive BMP-2. The objective of
this thesis was to investigate the influence of a statin, Simvastatin, under
local application on the healing of tibial fractures in the rat fracture
model. The effects of Simvastatin were compared with untreated control animals
and with BMP-2 treated positive control group animals. After standardised
fracture induction all tibial fractures were intramedullary stabilised with
kirschner-wires. Simvastatin was applied locally using the carrier PDLLA. The
implanted kirschner-wires were uncoated, coated with PDLLA and with
Simvastatin or coated with PDLLA and BMP-2. For dose-finding, Simvastatin was
applied in two different doses, 3µg (Simvastatin low dose) and 50µg
(Simvastatin high dose). After a period of 28 days the animals were killed and
subsequently biomechanical, radiological and histological studies were
conducted. The biomechanical analysis showed an almost two times higher
torsional stiffness and a significantly increased maximum load of the
Simvastatin high treated animals compared to the untreated control group.
Radiologically, the animals treated with Simvastatin high dose showed an
advanced fracture consolidation compared to the control.
Histomorphometrically, a reduced percentage in cartilage and a significantly
reduced mineralization of the cortices were found in the Simvastatin high
treated animals compared to the untreated control animals. Almost no influence
on the healing of the tibial fracture was observed in the animals treated with
low doses of Simvastatin. The positive control-group BMP-2 showed
significantly increased mechanical properties, progressive fracture
consolidation by radiologic findings and a histomorphometric significantly
reduced percentage in cartilage. The results indicate that the statin
Simvastatin results in dose-dependent stimulation of tibial fracture healing
in rats under local application using PDLLA coated kirschner-wires. It was
also shown that PDLLA coated implants are an effective application method for
Simvastatin. Statins stimulate the synthesis of BMP-2 and are well-tolerated
in longtime clinical use. In comparison to the expensive BMPs the application
of statins seems reasonable. Thus, it is possible that statins can replace
BMPs in clinical practice after further investigations.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
fracture healing
dc.subject
trauma surgery
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Tierexperimentelle Untersuchungen zum Einfluss eines Statins auf die Heilung
der Tibiafraktur
dc.contributor.contact
franziska.luttosch@gmx.net
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. rer. nat. B. Wildemann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. U. Stöckle, Prof. Dr. med. N.P. Südkamp
dc.date.accepted
2010-05-16
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000016148-6
dc.title.subtitle
eine Studie im Frakturmodell der Ratte
dc.title.translated
Animal experiments on the influence of a statin on the healing of the tibial
fracture
en
dc.title.translatedsubtitle
a study in the rat fracture model
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000016148
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000007145
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access