Auftreten und Dynamik der Entwicklung von schwerer Sepsis und septischem Schock bei intensivstationären Patienten mit Polymorphismen der Toll-like Rezeptoren 2 und 4

Abstract

Eine beachtliche Menge an experimenteller und klinischer Forschung wurde in den letzten Jahren dem Zusammenhang von Single Nukleotid Polymorphismen der Toll-like Rezeptoren bei Säugetieren und verschiedenen Krankheitsmanifestationen gewidmet. Dennoch bleibt die komplexe Interaktion zwischen dem Wirt und den eindringenden Krankheitserregern, die von lokaler bis zu systemischer inflammatorischer Reaktion und zu schwerer Sepsis bzw. septischen Schock mit Multiorganversagen führt, ein spannendes Forschungsthema. Ziel dieser Studie war es herauszufinden, ob sich Unterschiede im Auftreten und Dynamik septischer Komplikationen bei Intensivpatienten mit Arg753Gln TLR2- und Asp299Gly TLR4- Single Nukleotid Polymorphismus nachweisen lassen. Dies konnte in einer prospektiven kontrollierten nicht-interventionellen klinischen Beobachtungsstudie auf drei multidisziplinären Intensivstationen der Charité-Universitätsmedizin Berlin anhand von Surrogatmarkern wie Krankheitsschwerescores untersucht werden. Insgesamt wurden 145 Patienten in die Studie eingeschlossen. Zehn Patienten waren Träger einer heterozygoten Mutation Arg753Gln im TLR2- Gen, neunzehn einer heterozygoten Mutation Asp299Gly im TLR4- Gen und 117 Patienten wurden als Wildtyp identifiziert. Daraus entstanden drei Gruppen, die anhand von Surrogatparametern miteinander verglichen wurden. Die Inzidenz der schweren Sepsis lag bei 33% in der Wildtyp-Gruppe (N = 38). In der TLR2-Gruppe betrug sie 60% (N = 6, p = 0.094 vs. Wildtyp). In der TLR4-Gruppe war eine signifikant höhere Häufigkeit von 63% (N = 12, p = 0,019 vs. Wildtyp) zu verzeichnen. Der septische Schock entwickelte sich in 24% der Wildtyp- Patienten (N = 28), 40% der TLR2 (N = 4, p = 0,27) und 52% der TLR4-Patienten (N = 10, p = 0,014). In den Kaplan-Meier-Analysen der intensimedizinischen Scores zeigte sich ein progredienter Verlauf einer Sepsis bei TLR2- und TLR4-Patienten. Außerdem wiesen die TLR4-Patienten bereits am Anfang eine höhere Erkrankungsschwere auf (p = 0,008 vs. Wildtyp). Darüber hinaus war die intensivstationäre Behandlungsdauer in der TLR4- im Vergleich zur Kontrollgruppe verlängert (p = 0,047). Die Ergebnisse der vorliegenden Studie deuten darauf hin, dass die Patienten mit Single Nukleotid Polymorphismen der Toll-like Rezeptoren zum einen eine andere Ausprägung, zum anderen eine unterschiedliche Dynamik der Infektion aufweisen. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass TLR2- und TLR4-Polymorphismen mit einer rascher Progression und einem komplizierten Verlauf von schwerer Sepsis und septischem Schock assoziiert sind.

Severe sepsis and septic shock represent the most dreaded complications during the clinical course of critically ill patients. The aim was to determine whether the R753Q polymorphism of toll-like receptor 2 and the D299G polymorphism of toll-like receptor 4 affect the outcome of critically ill patients. This prospective controlled non-interventional clinical observation study was conducted on three anesthesiologically managed intensive care units at Charité-Universitaetsmedizin Berlin hospital. 145 medical and surgical patients were enrolled. Toll-like receptor 2 and 4 polymorphisms were determined post hoc. Twenty eight patients were proven to carry heterozygous mutation (10 in R753Q for TLR2 gene, 19 in D299G for TLR4 gene, and 1 combined); 117 patients were identified as wild type. The frequency of severe sepsis was 33% in wild type (n=38), 60% in TLR2 (n=6; p=0.094 vs. wild) and 63% in TLR4 patients (n=12; p=0.019 vs. wild). The progression to septic shock was seen in 24% of wild type (n=28), 40% of TLR2 (n=4; p=0.27) and 52% of TLR4 patients (n=10; p=0.014). Kaplan-Meier estimates showed progressive course of sepsis in TLR2 und TLR4 patients, and disease severity scores (APACHE II) were initially higher in TLR4 (p=0.008 vs. wild). Length of ICU stay was significantly prolonged in the TLR4 group compared to controls (p= 0.047) but not for TLR2 (p=0.129). In conclusion, TLR2 and TLR4 polymorphisms are associated with rapid progression and complicated course of severe sepsis and septic shock.