The impact of the serum levels of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) and its ligand S100A12 for the course and extent of lung involvement in smear positive pulmonary tuberculosis in a cohort study in Hyderabad - India.

Abstract

Pulmonary Tuberculosis (TB) is a chronic disease characterized by the development of lung tissue damage and neutrophils play a detrimental role in this process. Danger Associated Molecular Patterns (DAMP) accumulate during chronic inflammation and tissue damage triggering immune responses; although they could promote tissue repair, the recruited cells especially neutrophils, secrete proteases and other agents that damage viable tissues. S100A12 is a neutrophil derived DAMP with adjuvant and pro-inflammatory properties after binding the Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE). One soluble cleaved RAGE (sRAGE) form produced by the cleavage of ADAM10 acts as decoy receptor that counteracts proinflammatory processes. A cross sectional cohort and self controlled case series study was performed in Mahavir Hospital and Research Center in Hyderabad-India with 119 TB patients and 163 healthy controls. The observational epidemiological study was combined with In vitro experiments to demonstrate that pulmonary TB is associated to an increase in S100A12 along with a decrease in sRAGE and ADAM10 and these proteins are independent predictors of disease occurrence. The cross sectional associations of S100A12 and sRAGE with pulmonary TB were confirmed longitudinally what suggests a causal relationship with pulmonary TB. In addition, this study shows not only that S100A12 inhibits ADAM10 in vitro activity and might regulate sRAGE secretion but also that this protein is a predictor of the extent of alveolar lung infiltration. Moreover, in pulmonary TB specific radiographic features are differently associated with sputum smear positivity and Body Mass Index (BMI). Finally, this study provides a proof of principle for an affordable point of care marker to assess disease occurrence and severity based on the differences in neutrophils and lymphocytes in peripheral blood plus the BMI as indicator of malnutrition. In conclusion, the serum levels of sRAGE and S100A12 might be indicators of the extent of inflammation in pulmonary TB, S100A12 is a surrogate marker of the extent of alveolar infiltration and might express neutrophil related lung tissue damage, and the ratio between the absolute numbers of neutrophils and lymphocytes in the peripheral blood of TB patients in particular when combined with the BMI might serve as a useful marker to assess disease occurrence and pulmonary involvement.

Die pulmonale Tuberkulose (pTbc) ist durch Lungengewebsschädigung gekennzeichnet bei der neutrophile Granulozyten (Neutrophile) eine führende Rolle bei der Pathogenese spielen. Sogenannte “Damage Associated Molecular Patterns” (DAMPs oder "Alarmine") akkumulieren während der chronischen Entzündungsreaktion und der Gewebeschädigung und initiieren eine Immunantwort. Insbesondere Neutrophilen Granulozyten sezernieren Proteasen und andere Stoffe, welche gesundes Gewebe schädigen. S100A12 wird von Neutrophilen sezerniert und induziert, nachdem es am Rezeptor für „Advanced Glycation End- products” (RAGE) gebunden hat, pro-inflammatorische Eigenschaften. Eine der „soluble cleaved RAGE” (sRAGE) Formen des RAGE, welche nach Teilung durch ADAM 10 entsteht, kann als kompeditiver Inhibitor der pro-inflammatorischen Prozessen entgegenwirken. Im Rahmen der hier beschriebenen Querschnittskohortenstudie und einem sogenannten „Self-controlled case series“ Design (SCCS), wurden 119 Patienten mit pulmonaler Tuberkulose und 163 gesunden Kontrollpersonen im „Mahavir Hospital and Research Center“ in Hyderabad/Indien untersucht. Der beobachtende epidemiologische Teil wurde durch in vitro Experimente erweitert, um einen Zusammenhang zwischen dem Bestehen einer pulmonalen Tuberkulose und einem Anstieg von S100A12 Konzentrationen bei gleichzeitigem Absinken der sRAGE und ADAM10 Konzentrationen im Serum zeigen/nachweisen zu können. Diese Proteine gelten somit als unabhängige Prädiktoren der Erkrankung. Die Querschnittsassoziation der pulmonalen Tuberkulose und der Serumkonzentrationen von S100A12 und sRAGE wurden im Längsschnitt bestätigt, was für einen kausalen Zusammenhang zwischen den Faktoren spricht. Zusätzlich zeigt diese Studie nicht nur, dass S100A12 die Aktivität von ADAM10 in vitro inhibiert und somit die sRAGE Konzentration regulieren kann, sondern auch, dass dieses Protein ein Prädiktor für das Ausmaß der alveolären Lungeninfiltration ist. Von uns in dieser Studie charakterisierte Veränderungen des Röntgen Thorax sind unterschiedlich assoziiert mit einem positiven Sputum Ausstrich und dem Body Mass Index (BMI), Die Studie gibt Hinweise dafür, dass die Differenz der Neutrophilen und Lymphozyten im peripheren Blut unter Miteinbeziehung des BMI- ein aussagekräfiger Marker sein könnte, um das Krankheitsvorkommen und den Schweregrad der Erkrankung besser einschätzen zu können. Abschließend kann gesagt werden, dass die Serum Level von sRAGE und S100A12 ein Indikator für das Ausmaß der Entzündung einer pulmonalen Tbc sind /sein können, wobei S100A12 ein Surrogat-Parameter für das Ausmaß der alveolären Infiltration ist und somit die durch Neutrophile verursachte Lungengewebsschädigung darstellen könnte. Die Ratio zwischen Neutrophilen und Lymphozyten im Serum von pTBC Patienten, vor allem wenn sie mit dem BMI kombiniert wird, könnte ein wichtiger Parameter zum Abschätzen des Krankheitsvorkommen und dem Ausmaß der pulmonalen Beteiligung sein.