Mutationen im Fibrillin-1 Gen (FBN1) führen zum Marfan-Syndrom (MFS), einer autosomal dominanten Erkrankung des Bindegewebes mit Manifestationen im skelettalen, okulären und kardiovaskulären System. FBN1 Mutationen wurden zudem bei einer Reihe weiterer Erkrankungen des Bindegewebes gefunden, die man als Typ-1 Fibrillinopathie bezeichnet. Es wurden Temperatur-Gradienten-Gel Elektrophorese (TGGE) Assays für die kodierenden Exone 1-58 des FBN1 entwickelt, um 126 Patienten mit MFS und verwandten Fibrillinopathien zu untersuchen. Es wurden insgesamt 45 Mutationen gefunden, von denen 41 erstmals beschrieben werden konnten. Einige Mutationen wurden bei Individuen mit Typ-1-Fibrillinopathien gefunden, die nicht die Diagnosekriterien des „klassischen“ MFS erfüllten. Auf der Grundlage der gefundenen Mutationen, im Vergleich zu bereits veröffentlichten Mutationen in der Literatur erfolgte die Analyse in Bezug auf mögliche Genotyp-Phänotyp-Korrelationen. In der Mitte des Gens, in den Exonen 24-32, zeigte sich vor allem für das neonatale MFS (nMFS), einer besonders schwerwiegenden Variante der Erkrankung, die oft schon innerhalb der ersten 12 Monate tödlich verläuft, eine klare Häufung an Mutationen. Mutationen im Bereich der 5`-Region zeigten in der Mehrzahl der Fälle milde Phänotypen mit dem Fehlen kardiovaskulärer Symptome oder allenfalls mit einer sehr milden kardiovaskulären Beteiligung. Die Mutationsdetektionsrate der gesamten Studie betrug 42%. In der Gruppe der Patienten mit „klassischem“ MFS lag sie bei 51%. Patienten, die die Kriterien der Genter Nosologie nicht erfüllten, zeigten eine Mutationsdetektionsrate von nur 12%. Ursächlich scheint hier v.a. eine klinische Überdiagnostik zu einer verminderten Mutationsdetektionsrate zu führen.
Mutations in the gene for fibrillin-1 (FBN1) cause Marfan syndrome (MFS), an autosomal dominant heritable disorder of connective tissue with prominent manifestations in the skeletal, ocular, and cardiovascular system. FBN1 mutations have also been identified in a series of related disorders of connective tissue collectively termed type-1 fibrillinopathies. We have developed temperature-gradient gel electrophoresis (TGGE) assays for FBN1 exons 1-58, screened 126 individuals with MFS, other type-1 fibrillinopathies, and other potentially related disorders of connective tissue for FBN1 mutations, and identified a total of 45 mutations, of which 41 are described here for the first time. Several mutations were identified in individuals with fibrillinopathies other than classic Marfan syndrome. We compared the identified mutations with mutations previously reported in the literature to assay putative genotype-phenotype correlations. An association with a subset of mutations in exons 24-32 and neonatal MFS, the severest end of the clinical spectrum which leads to death within the first month of live was found. Mutations located in the 5`-region were associated with relatively mild involvement. The mutation detection rate in this study was 42% overall, but was only 12% in individuals not fulfilling the diagnostic criteria for MFS, suggesting that clinical overdiagnosis is one reason for the low detection rate observed for FBN1 mutation analysis.