Untersuchung der therapeutischen Effizienz von niedrig dosiertem Kohlenstoffmonoxid (CO) [einem Hämoxygenase (HO)-1 Metabolit] auf den Schwangerschaftsverlauf im Mausmodell

Abstract

Intrauterine Wachstumsretardierung (intra uterine growth restriction - IUGR) gehört zu den häufigsten Ursachen für die perinatale Morbidität sowie Mortalität und beeinflusst, sofern das Kind überlebt hat, die Entwicklung nachhaltig. Eine erfolgreiche Schwangerschaft erfordert eine optimal entwickelte Plazenta, um den Embryo mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen. Ist jedoch die Entwicklung der Plazenta gestört, kann es zur einer Wachstumsretardierung und Fehlentwicklung des Föten kommen. In den vorgelegten veröffentlichten Publikationen konnte mit Hilfe eines Mausmodells gezeigt werden, das eine partielle Defizienz für Hämoxygenase-1 (Hmox1+/-) trägt, dass HO-1 unentbehrlich für die Förderung der Plazentation und die fötale Entwicklung ist. Eine HO-1-Deletion in der Maus führt zu schweren pathologischen Konsequenzen, wie Plazentainsuffizienz, gefolgt von einer intrauterinen Wachstumsretardierung und einer hohen fötalen Letalität. Es konnte gezeigt werden, dass der protektive HO-1-Mechanismus unabhängig vom mütterlichen Immunsystem und von hormonellen Einflüssen agiert. Ferner konnte ermittelt werden, dass HO-1 die Ovulation begünstigt und für die Aufrechterhaltung des Corpus Luteum (Gelbkörper) sorgt. Dies deutet daraufhin, das HO-1 bereits in einem frühen Stadium der Schwangerschaft eine wichtige Funktion besitzt. Es ist bekannt, dass die Metaboliten von HO-1 in einer Vielfalt von pathologischen Modellen protektiv wirken und dass insbesondere Kohlenstoffmonoxid (CO), wenn es in niedriger Konzentration inhaliert wird, die protektiven Effekte von HO-1 nachahmen kann. Aufgrund dieser Kenntnisse, wurde das therapeutische Potential von CO mit Hilfe eines Mausmodells für IUGR erforscht, um diese schwere Form von Schwangerschaftskomplikation zu unterbinden. In diesem Zusammenhang wurden die optimale Dosis und der therapeutische Zeitpunkt von CO etabliert. Es hat sich dabei herausgestellt, dass 50 ppm die optimale Dosis ist, um IUGR und intrauterinen Tod des Fötus zu verhindern, sofern CO zwischen Tag 3 und Tag 8 der Schwangerschaft (während der Implantation und der frühen Plazentation) appliziert wird. Ebenfalls konnte die gleiche Therapie Hmox1+/- und Hmox1-/- Föten von Hmox1+/- Verpaarungen vor IUGR und intrauterinem Tod schützen. CO bewirkte eine Gewichtszunahme der Plazenten und der Föten, ohne pathologische Nebeneffekte zu zeigen. CO-Inhalation unterdrückte die inflammatorische Antwort, verringerte die Apoptose sowie die Komplementdeposition und regulierte die Angiogenese in der Plazenta. Unsere Ergebnisse bestätigen die protektive Rolle von HO-1 und CO in der Schwangerschaft und bieten Einblicke in die Mechanismen an. Aus den gewonnenen CO-Daten eröffnen sich vielversprechende Neuerungen im Hinblick auf verbesserte Therapien bei Schwangerschaftskomplikationen.

One of the leading causes of perinatal morbidity and mortality is intrauterine growth restriction (IUGR). This has further serious consequences as predisposition to lifelong increased risk of hypertension, cardiovascular disorders, renal disease among others. Pregnancy establishment implies the existence of an ideal developed placenta, which ensures the supply of oxygen and nutrients to the fetus. Factors influencing placental vascular development and function have a dramatic impact on fetal growth and development, and by extension on neonatal survival and growth. Using a mouse model which carries a Heme Oxygenase-1 (HO-1) deletion, we could show that HO-1 act as a pivotal factor in supporting placentation and fetal development in our recent publications. Mice deficient in Hmox1 present aberrant placentation followed by a clear phenotype of IUGR and subsequent intrauterine fetal death. The effects of HO-1 seem to occur independent of the maternal adaptive immune system and hormonal influence. Furthermore we determined that HO-1 plays a significant role in the process of oocyte ovulation as well as fertilization. This shows that HO-1 plays an important function even at the early stage of pregnancy. The salutary effects of HO-1 are most probably mediated by one of the end-products of heme catabolism, namely carbon monoxide (CO). It has been shown that exogenous supply of CO at low concentrations can regulate physiological processes without apparent toxicity and is able indeed to restore the immunoregulatory and cytoprotective effects of HO-1 after its pharmacologically inhibition in a variety of pathologies. Based on these findings we aimed to investigate the therapeutic potential of CO in preventing pregnancy complications. To do so, we established the optimal doses and treatment schedule of using CO via inhalation in a clinically relevant mouse model of IUGR. We could show that the success and effectiveness of the CO therapy are highly dependent on both the dose (50 parts per million) and the time frame of application (between day 3 and day 8 of pregnancy). Likewise the CO therapy prevented IUGR and intrauterine fetal death of Hmox1+/- and Hmox1-/- fetuses from Hmox1+/- mouse breeding. We observed a positive effect on placental and fetal weight without showing any pathological effects. The positive effects of inhaled CO were associated with an anti-inflammatory local immune response, with tissue protection, anti-apoptosis and pro-angiogenesis. We have confirmed the positive effects of HO-1 and CO on pregnancy outcome in an animal model of IUGR. We have shown that the effectiveness of CO-gas therapy depends on the careful selection of the dose and time frame to be applied. This is of extreme importance for the putative design of clinical trials.