Axial chirale Olefine & Entwicklung von Synthesen zu Carbacyclin- und Isocarbacyclin-Vorstufen

Abstract

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Evans-Auxiliare bei Aldoladditionsreaktionen aufgrund von Ringöffnungsreaktionen nicht oder nur eingeschränkt verwendbar sind. Die Struktur der Ringöffnungsprodukte konnte durch mehrere Röntgenstrukturanalysen bestätigt werden. Mit dem Imidazolidinon 1 (und der hydrierten Variante 3) wurde ein Auxiliar gefunden, welches die nützlichen Eigenschaften der Evans-Auxiliare mit größerer Stabilität u. a. gegenüber nucleophilem Angriff am Carbonyl-Kohlenstoff vereint. Das hydrierte Auxiliar 3 überzeugte an den 4-tButylcyclohexan-Systemen durch sehr gute Selektivität in der Aldoladdition. Es bringt aber den Nachteil der geringeren Ausbeuten, der erschwerten Abspaltung und des höheren Preises und Aufwands mit sich.

Unter Einsatz des neuen Auxiliars 1 wurde auf Weg I das chirale Olefin 8 ausgehend von 4-tButylcyclohexanon erfolgreich synthetisiert. Die Reaktionsfolge verläuft mit durchweg sehr guten Ausbeuten bis zum Olefin (S)-8. Die optische Reinheit war in diesem Fall mit 82 % ee allerdings nicht so gut wie ursprünglich erwartet. Als Ursache wurde die langsame Racemisierung des Aldoladduktes unter den basischen Bedingungen der Auxiliarabspaltung ausgemacht. Durch die Verwendung einer anderen Abspaltungstechnik (z.B. tiefere Temperatur, LiOOH statt LiOH, Ti(OEt)4 etc.) wäre diese Racemisierung wahrscheinlich zu verhindern.

Die Anwendung der Olefinierungssequenz auf eine Carbacyclin-Vorstufe verlief, mit Ausnahme der durch die Schutzgruppen leicht erschwerten Abspaltung des Auxiliars, ganz wie erhofft. Die optische Reinheit des Olefins ist in diesem Beispiel sehr gut (97,6 % de). Es ist demzufolge in diesem Fall nicht oder nur zu einer sehr geringen Racemisierung im Verlauf der Auxiliarabspaltung gekommen.

Die Erweiterung der Reaktionssequenz auf größere Substituenten war bis zum Schritt der Auxiliarabspaltung sehr erfolgversprechend (gute Ausbeuten, ein einziges Diastereomer). Die Abspaltung selbst läßt sich aber bereits beim Ethyl-Substituenten infolge von Retroaldolreaktion bzw. völliger Unreaktivität (bei Blockierung der Retroaldolreaktion durch Schutz der OH-Funktion) nicht mehr durchführen. Ursache hierfür ist wahrscheinlich sterische Hinderung. Die Möglichkeit diese vielversprechende Olefinierungssequenz auch für größere Substituenten anwendbar zu machen ist allerdings Motivation doch noch ein geeignetes Abspaltungsverfahren zu finden. Zusätzlich könnte man auch untersuchen ob an anderen Systemen, wie z. B. der Carbacyclin-Vorstufe, die Einführung größerer Substituenten u. U. doch möglich ist.

Wiederum am Testsystem 4-tButylcyclohexanon wurde eine Synthese entwickelt, die in guter Ausbeute zu einem endocyclischen Olefin analog einer Isocarbacyclin-Vorstufe führt. Die Eliminierungsreaktion ergibt zwar einen Überschuß an (Z)-Olefin, durch den Einsatz des Auxiliar-Enantiomers sollte man jedoch selektiv zum (E)-Olefin gelangen. Eine Anwendung in einer Isocarbacyclinsynthese erscheint als ein sehr aussichtsreiches Projekt.

Sowohl bei den Carbacyclinen als auch bei den Isocarbacyclinen wurde allerdings in letzter Zeit die ?Meßlatte? durch neue Synthesen von Gais und Mitarbeitern noch ein gutes Stück höher gelegt (hohe Aubeuten und de-Werte ( de bis zu > 98 %)).

Als Lösungsmöglichkeit für die Probleme bei Weg I (Racemisierung, größere Substituenten) bietet sich die Synthese chiraler Olefine nach Weg II an. Aufgrund der etwas veränderten Struktur kann eine Racemisierung praktisch ausgeschlossen und die Möglichkeit der Einführung größerer Substituenten zumindest als wahrscheinlich angenommen werden. Auf diesem Weg gelang erstmalig die Darstellung des axial chiralen Olefins (R)-8 in besonders hoher optischer Reinheit (98 % ee). Ebenso wäre auch eine Synthese des (S)-Enantiomers mit gleicher optischer Reinheit unter Verwendung des Enantiomers von Auxiliar 1 möglich.

Wegen der fehlenden Racemisierungsgefahr und der wahrscheinlichen Möglichkeit auch größere Substituenten zu realisieren bietet sich Weg II für eine Synthese von Carbacyclin-Vorstufen deutlich an.

In this work it was shown that the use of Evans auxiliaries in aldol addition reactions is limited by ringopening reactions. The structures of the ringopening products were proved by X-ray analysis.

Imidazolidinone 1 ( and it?s hydrogenated variation 3 ) was found to be an auxiliary that combines the useful characteristics of Evans auxiliaries with greater stability especially against nucleophilic attack at the carbonyl group. The hydrogenated auxiliary 3 showed excellent selectivity in the aldol addition reaction at 4-tbutylcyclohexanone but not in the case of the carbacyclin precursor. However it has the disadvantages of lower yields, difficult removal of auxiliary and higher price.

Using the new auxiliary 1 and following way I chiral olefin 8 was prepared from 4-tbutylcyclohexanone in very good yield. Contrary to expectation the optical purity of 8 was only 82 % ee. Racemization of aldol addition product 5A under the basic conditions of auxiliary cleavage appeared to be the reason. The usage of other techniques of cleavage ( lower temperature, LiOOH instead of LiOH, Ti(OEt)4 etc. ) could probably prevent racemization.

Application of the olefination sequence to a carbacyclin precursor was very successful. The optical purity of olefin 13A reached 97.6 % de. Due to this result almost no racemization occured during auxiliary removal.

Extension of the sequence was very promising until the auxiliary removal step ( good yields, only one diastereomer ). But even with only the ethyl group instead of methyl it is impossible to remove the auxiliary ( usually retroaldol is observed ). The most probable reason for this behaviour seems to be steric hindrance. The possibility to adapt this sequence to larger substituents should be a good reason for further studies on the auxiliary removal. In addition it could be examined whether larger substituents are possible with other molecules like for example the carbacyclin precursor.

Also starting from 4-tbutylcyclohexanone a synthesis of endocyclic olefins 37A and 37B was developed. It leads to an isocarbacyclin precursor in good yield. The elimination reaction produces more (Z)-olefin than (E)-olefin but this can be changed by using the auxiliary?s enantiomer.

Though for carbacyclins as well as for isocarbacyclins Gais and coworkers recently published some good syntheses with high yields and high optical purities ( up to 98% de ).

As a solution to the problems observed on way I ( racemization, larger substituents ) the alternative way II was examined. Because of the different structure racemisation is almost impossible and the synthesis of larger substituents seems to be possible. Following way II axial chiral olefin (R)-8 was produced in very high optical purity ( 98 % ee ) for the first time. A synthesis of the (S)-enantiomer with the same optical purity would be possible in the same way using auxiliary 1?s enantiomer.

No racemization and the probable possibility to introduce larger substituents are the main arguments for using way II in a synthesis of carbacyclin precursors.