dc.contributor.author
Gläser, Markus
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:09:44Z
dc.date.available
2006-10-31T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/666
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4868
dc.description
Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Einleitung
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
Literaturverzeichnis
Anhang
dc.description.abstract
Das Syndrom der paraneoplastischen Polyzythämie wurde bei einer Reihe von
malignen Tumoren, am häufigsten jedoch bei Nierenzellkarzinomen gefunden.
Allerdings weisen auch Patienten mit NZK in weniger als 5% der Fälle das
genannte Syndrom auf. Bis zum heutigen Zeitpunkt sind die molekularen
Mechanismen der EPO Sekretion in den Tumoren unbekannt. Eine wichtige
Voraussetzung ist die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren
Transkriptionsfaktors, HIF-1. Er ist ein bedeutender Mediator für die
hypoxische Adaptation von Tumorzellen. Die sauerstoffabhängige Degradation der
regulatorischen HIF-1α Untereinheit geschieht durch das von Hippel-Lindau
Tumorsuppressorgen (VHL). Dieses Gen ist bei über 70% der NZK inaktiviert.
Dadurch kommt es zu einer Stabilisierung von HIF mit nachfolgender Expression
seiner Zielgene. Ein klassisches Zielgen von HIF ist Erythropoietin. Die hohe
Rate der VHL-Inaktivierung mit konsekutiver Hochregulation von HIF und seinen
Zielgenen steht im Gegensatz zu dem seltenen Auftreten einer Polyzythämie. Es
bestehen derzeit keine Vordaten zur EPO Expression in NZK. Deshalb
untersuchten wir in dieser Studie die Expression von EPO in einer Sammlung von
insgesamt 70 NZK. In unserem Patientenkollektiv zeigten 21 von 52 (40%) aller
Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom eine EPO mRNA Expression.
Alle diese Tumoren waren entweder für HIF- 1α oder für HIF-2α, in den meisten
Fällen aber für beide Isoformen positiv. Demgegenüber wiesen die Patienten mit
einem nichtklarzelligen NZK nur in ein von 12 Fällen ein positives EPO Signal
auf. Trotzdem, dass 40% der klarzelligen NZK eine EPO Expression aufzeigten,
fand sich in unserem Patientenkollektiv nur ein Fall mit einer Polyzythämie,
was sich in etwa mit der publizierten Häufigkeit deckt. Das Patientenkollektiv
mit einem EPO-Nachweis im Tumorgewebe zeigte einen Trend zu höheren
präoperativeb Hämoglobinwerten, was eine systemische Auswirkung im Sinne einer
EPO-Sekretion und gesteigerter Hämatopoiese durch diese Tumoren andeuten
könnte. Klarzellige NZK entspringen aus epithelialen Tubuluszellen, bei denen
normalerweise keine EPO Expression zu finden ist. Wir konnten über in situ
Hybridisierung in einigen Fällen starker EPO Expression belegen, dass die
Tumorzellen Ort der EPO-Sekretion sind. Die Klärung der molekularen Ursachen,
wie es bei maligner Transformation zu der EPO-Expression kommt, wäre von
grossem Interesse. Zum einen könnte eventuell die Frage nach dem Mechanismus
der ausgesprochen starken Gewebe- und Zellspezifität von EPO beantwortet
werden. Zum anderen könnte potentiell aus diesen Kenntnissen Strategien
entwickelt werden, die eine endogene und hämatopoietisch relevante EPO
Expression in anderen Geweben als der Niere ermöglichen. Angesichts der hohen
Kosten der Therapie mit rekombinatem EPO und den sich ausweitenden
Indikationsstellungen, wäre dieses ein sinnvolles Ziel.
de
dc.description.abstract
Paraneoplastic polycythemia caused by overproduction of erythropoietin is a
typical complication in patients with renal cell carcinoma (RCC), although
being a rare event here also (<5%). The majority of clear cell RCC display a
strong activation of the transcription factor regulating EPO, the Hypoxia-
inducible Factor (HIF). Therefore, it is unclear why only a small minority of
patients develop polycythemia. HIF-1 is a heterodimer, consisting of two
subunits, a constitutive \- and an oxygen dependent -subunit. The latter is
strictly controlled by pericellular oxygen tensions, being rapidly destroyed
in the presence of molecular oxygen. With decreasing oxygen availability the
HIF isoform is stabilised, accumulates in the nucleus and transactivates its
target genes (for example EPO). In the presence of oxygen, HIF is targeted by
a specific E3 ubiquitin ligase, with the von Hippel Lindau (VHL) tumour
suppressor protein as recognition component. Binding of the E3 ligase leads to
ubiquitination and rapid proteasomal destruction. Importantly, RCC s often
have biallelic inactivation of the VHL gene. As a result, HIF subunits are
stabilised and HIF is constitutively active. This situation applies in ~70% of
clear cell RCC, which accounts for ~85% of all RCC. At the present a
systematic analysis of EPO gene expression in a large series of sporadic RCC
has so far not been performed. Furthermore, in order to understand the
underlying mechanisms of EPO expression, it would be of importance to study
the expression of HIF-1 and HIF-2 in parallel. We have therefore collected
70 clinical samples of RCC and analysed these for HIF and EPO expression. 34%
of the clear cell carcinomas showed EPO mRNA expression. All these tumors were
positive for HIF-1 or HIF-2 or most tumours showed overexpression of both
HIF isoforms. In contrast, the patients with non clear cell carcinomas showed
only one case with EPO mRNA expression. Only one patient presented with
polycythemia, but in general EPO expression in the tumour tissue was
associated with higher preoperative haemoglobin concentrations. In situ
hybridisation revealed that expression of EPO was in the tumour cells.
Expression of EPO mRNA was always associated with strong activation of HIF,
which could involve HIF-1 and/or HIF-2. The frequency of EPO gene expression
in renal clear cell carcinomas is therefore much higher than the prevalence of
polycythemia.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
HIF erythropoietin expression renal cell carcinoma
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren-Transkriptionsfaktors
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr.med. M. Wiesener
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. St. Loening
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. A. Kurtz
dc.date.accepted
2006-12-15
dc.date.embargoEnd
2006-11-24
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002378-7
dc.title.translated
Activation of HIF is necessary but insufficient for erythropoietin expression
in renal cell carcinoma
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002378
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2006/550/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000002378
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access