Einfluss lokaler Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) – Aktivierung der Restenose/In-Stent-Restenose nach experimenteller Koronarintervention im porcinen Stent-Modell

Abstract

Hintergrund: Die Koronare Herzkrankheit (KHK) ist unverändert die Hauptursache der Sterblichkeit der Menschen in den industrialisierten Ländern. In etwa 80% aller Koronarinterventionen werden koronare Stents eingesetzt. Bare Metal Stents (BMS) zeigen eine Restenoserate von etwa 10 – 30%, mit Drug Eluting Stents (DES) sinkt die Restenoserate auf 5 – 10%. Die Koronare Restenose nach perkutaner koronarer Intervention (PCI) ist sowohl ein großes klinisches, als auch ein volkswirtschaftliches Problem. Patienten mit Diabetes mellitus haben ein weitaus größeres Risiko eine In-Stent-Restenose (ISR) zu erleiden (18% und 35% für insulinabhängige Diabetiker) (Virmani, Guagliumi et al. 2004). Die ISR bleibt ein klinisches Problem, aktuelle Probleme wie späte Thrombosen sind im Fokus derzeitiger Forschungsbestrebungen. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), ein Mitglied der nukleären Hormonrezeptor-Familie, ist ein Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktor, welcher die Expression spezifischer Zielgene reguliert und in Proliferation, Migration und Entzündungsreaktionen (Guan, Zhang et al. 2002) involviert ist. Rosiglitazon ist eine Aktivator von PPARγ (Touyz und Schiffrin 2006). Zielsetzung: Ziel dieser Studie war es, die Reaktion der Gefäßwand nach Koronarimplantation eines polymerfreien Rosiglitazon-beschichteten Stents (RDES) im Vergleich zu einem unbeschichteten Stent (BMS) im Tiermodell zu untersuchen. Methoden: In 12 Schweinekoronararterien von sechs Schweinen (30 – 38 kg) wurden in einem randomisierten Verfahren je Schwein ein RDES und ein BMS eingesetzt. Der PPARγ-Aktivator Rosiglitazon wurde auf einen Yukon®-Stent der Fa. Translumina aufgebracht. Zur Induktion inflammatorischer Reaktionen und neointimaler Hyperplasie wurden die Koronargefäße durch Ballondilatation jeweils im Verhältnis von 1,3 – 1,5 : 1 überdehnt. Zwei Koronararterien je Schwein wurden mit je einem RDES bzw. BMS gestentet. Die Tiere wurden über drei Monate nachbeobachtet. Danach erfolgte die histomorphometrische und immunhistologische Auswertung der Gefäße. Ergebnisse: Bei allen erfolgreich durchgeführten Interventionen konnten alle Stents ohne Schwierigkeiten platziert werden. In den Schweinen mit RDES kam es zu einer signifikanten Reduktion der Neointimafläche im Vergleich zum BMS (RDESgesamt 1,72 mm² ± 0,70 vs. BMSgesamt 2,28 mm² ± 1,24; p < 0,05) und zu einer signifikanten Reduktion der Stenoserate (RDESgesamt 22,40% ± 9,88 vs. BMSgesamt 29,74% ± 17,72; p < 0,05). Die Proliferationsanalyse mittels Ki-67 zeigte für die Media (RDESMedia 0,09% ± 0,01 vs. BMSMedia 0,27% ± 0,02; p < 0,05) und Neointima (RDESNeointima 0,07% ± 0,01 vs. BMSNeointima 0,18% ± 0,02; p < 0,05) eine signifikant reduzierte Proliferation für die RDES im Vergleich zu den BMS. Die Endothelialisierung war auch bei den RDES nach drei Monaten vollständig (RDESgesamt 99,18% ± 0,42 vs. BMSgesamt 99,31% ± 0,25; p = n.s.) Schlussfolgerung: Die lokale Rosiglitazonbehandlung reduzierte die neointimale Reaktion und die Stenoserate drei Monate nach der Intervention. Rosiglitazon zeigte einen antiproliferativen Effekt auf die Zellen der Media und Neointima. Der RDES hat die Endothelialisierung nicht behindert. Die Daten dieser Studie zeigen, dass im präklinischen Modell am Schwein die lokale koronare Rosiglitazonfreisetzung über den RDES durch PPARγ-Aktivierung zur lokalen Reduktion der Restenose via Proliferationshemmung in der Gefäßwand und dabei zu keiner Beeinträchtigung der Reendothelialisierung führt. Der klinische Einsatz von Rosiglitazonbeschichteten Stents könnte eine therapeutische Alternative zur gegenwärtigen antiproliferativen DES-Therapie in der Behandlung der Restenose nach Stentimplantation darstellen.

Background: Coronary heart disease (CHD) remains the main cause of mortality in the industrial countries. In approximately 80% of all coronary interventions, coronary stents are inserted. Bare metal stents (BMS) show a restenosis rate of around 10 – 30%, and with drug eluting stents (DES) the restenosis rate drops to 5 – 10%. Coronary restenosis following percutaneous coronary intervention (PCI) represents a serious problem, both clinically and economically. Patients with Diabetes mellitus have a far greater risk of suffering an in-stent restenosis (ISR) (18% compared with 35% for insulin- dependent diabetics) (Virmani, Guagliumi et al. 2004). ISR remains a clinical problem, and current problems such as subsequent thromboses are at present in the focus of research efforts. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), belonging to the nuclear hormone receptor family, is a ligand- activated transcription factor which regulates the expression of specific target genes and is involved in proliferation, migration and inflammatory responses (Guan, Zhang et al. 2002). Rosiglitazone is an activator of PPARγ (Touyz and Schiffrin 2006). Objective: The objective of this study was to investigate the reaction of the arterial wall following the coronary implantation of a polymer-free rosiglitazone-coated stent (RDES) in comparison with the uncoated stent (BMS) in the animal model. Methods: In a random procedure, one RDES and one BMS were inserted in each of 12 porcine coronary arteries taken from six pigs (30 – 38 kg). The PPARγ activator rosiglitazone was applied to a Translumina Yukon® stent. For the induction of inflammatory reactions and neointimal hyperplasia, each coronary artery was overstretched in the ratio of 1.3 – 1.5 : 1. For each pig, two coronary arteries were tested, one with an RDES and one with a BMS. The animals were observed over a period of three months. The histomorphometric and immunohistological evaluation of the arteries then followed. Results: With all successfully performed interventions, all stents could be placed without difficulties. In the pigs with RDES, compared with BMS a significant reduction of the neointimal area (RDEStotal 1.72 mm² ± 0.70 vs. BMStotal 2.28 mm² ± 1.24; p < 0.05) and a significant reduction of the stenosis rate (RDEStotal 22.40% ± 9.88 vs. BMStotal 29.74% ± 17.72; p < 0.05) were found. The proliferation analysis with Ki-67 indicated a significantly reduced proliferation for RDES compared with BMS for the media (RDESmedia 0.09% ± 0.01 vs. BMSmedia 0.27% ± 0.02; p < 0.05) and neointima (RDESneointima 0.07% ± 0.01 vs. BMSneointima 0.18% ± 0.02; p < 0.05). With the RDES, the endothelialisation was also complete after three months (RDEStotal 99.18% ± 0.42 vs. BMStotal 99.31% ± 0.25; p = n.s.) Conclusion: The local rosiglitazone treatment reduces the neointimal reaction and the rate of stenosis three months after the intervention. Rosiglitazone exhibits an antiproliferative effect on the cells of the media and neointima. The RDES did not impair endothelialisation. The data from this study show that, in the preclinical model, in the pig the local release of rosiglitazone via the RDES by PPARγ-activation leads to a local reduction of restenosis via the inhibition of proliferation in the arterial wall and therefore to no impairment of reendothelialisation. The clinical use of rosiglitazone-coated stents could offer a therapeutic alternative to the present anti-proliferative DES therapy for the treatment of restenosis following stent implantation.